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——撲熱息痛布洛芬片的轉移之路

高瀟

（以嶺萬洲國際制藥有限公司，河北石家莊 050000）

0.引言

撲熱息痛白色結晶粉末，從乙醇中得棱柱體結晶。熔點169℃～171℃。能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醚及苯。無氣味、味苦。為乙酰苯胺類解熱鎮痛藥。通過抑制環氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調節中樞前列腺素的合成，導致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮痛作用，屬于外周性鎮痛藥，僅對輕、中度疼痛有效，本品無明顯抗炎作用。

布洛芬為白色結晶性粉末，熔點74.5℃～77.5℃，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶劑，在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。為芳香族有機酸，與堿及堿性物質易反應。布洛芬是解熱鎮痛藥，主要用于扭挫傷、勞損、頭疼、腰疼、術后疼痛等止痛消炎的作用。布洛芬物料存在密度低、流動性差、可壓性差的特殊性質。布洛芬熔點低與輔料混合后易產生低共熔現象，在大生產過程中易導致熔化、粘沖。

1.原工藝轉移過程及結果

轉移初期按照原工藝中試共進行5批。中試結果布洛芬含量低且不均勻，為解決該問題做了以下調整：

以上中試生產未能解決布洛芬含量低且不勻的問題如表1所示。因中試原輔料用量大，停止中試改為小試研究優化工藝查找原因。以下是小試的試驗情況及調整思路如表2所示。

除以上小試批生產所采取的各種措施，也嘗試使用其他廠家布洛芬原料生產，都未能解決布洛芬含量異常的問題。在原工藝的2批小試中曾對流化床內壁和抖袋上的細粉進行過收集并檢測（吸附在內壁上，無法正常收集的細粉，用毛刷收集）結果顯示布洛芬含量極高?；旌虾箢w?，F象顯示，布洛芬不易成粒，游離狀態較多，參與制粒后布洛芬靜電現象明顯，吸附于聚乙烯袋內壁上較多。

依據原工藝生產批次現象及檢測結果看，按照原工藝生產，顆粒中撲熱息痛含量正常，布洛芬含量無法達到標準且不均勻，壓片后撲熱息痛含量正常，布洛芬含量有較顆粒含量繼續降低的趨勢。因此，嘗試優化工藝來解決布洛芬含量問題。

2.工藝變更后轉移過程及結果

經過各方面評估最終確定布洛芬外加工藝。工藝變更后的小試生產詳情如表3所示。

表3 工藝變更小試批次匯總表

工藝變更小試試驗成功后進行了3批中試生產，該3批中試使用相同設備，相同工藝。以下是3批中試結果如表4所示。

表4 工藝變更中試批次檢測數據匯總表

在中試批的基礎上進行了與注冊批同批量的放大生產，之后又順利完成了3批注冊批的生產，優化批生產過程中含量檢測結果正常，素片壓片過程中出現粘沖和硬度超上限現象。在后續的注冊批生產過程中進行了工藝調整解決了以上問題，注冊批3批生產順利完成。以下是注冊批的結果如表5所示。

表5 注冊批檢測數據匯總表

由以上結果來看，工藝變更后工藝穩定，驗證結果符合要求，注冊工作順利展開。

3.商業化擴批之路

之后的商業化生產批量在原注冊批基礎上擴大10倍，總混合需在5000L混合罐進行。為確保布洛芬能混合均勻，對混合工藝進行了細化，設計了預混合步驟，規定了加料順序、投料量和投料細節。

混合后5000L混合罐中取樣檢測顆?；旌暇鶆颉；旌辖Y束后顆粒由5000L混合罐出料至3個1500L儲料罐中，出料后布洛芬含量不合格。對生產過程進行分析，出料時，因出料口與1500L混合罐進料口密封不嚴，為避免粉塵過大出料緩慢，整批物料出料時長1h。出料口與儲罐底部距離約2m，在緩慢出料過程中，外加布洛芬可能發生了分層。對3個1500L混合罐中顆粒進行混合均勻性檢測證實了以上推理的正確性，3個1500L儲料罐中顆粒含量檢測RSD均不符合要求。

該項目注冊工作已完成，商業化擴批因下料問題無法解決，轉移工作面臨失敗，之前的所有工作被視為徒勞。在莫大的壓力下，聯系到混合設備廠家，對具體問題進行了詳細說明，希望能夠通過設備改進解決下料問題。在雙方的共同努力下，研發了一款與5000L混合機配套的下料備件，理論上該備件對解決下料分層問題會有幫助。下料備件原理圖如圖1所示。

圖1 下料備件原理圖

備件制作完成后對原OOS批顆粒重新混合后使用下料器出料至3個1500L儲料罐中，分別對5000L混合罐和3個儲料罐進行混合均勻度及顆粒含量檢測，檢測結果均符合要求。實驗結果表明，顆粒混合均勻，下料后顆粒均勻，該下料備件可行。增加下料備件后，不僅消除了粉塵，下料時間也大幅縮短，顆粒含量均勻性與出料前一致。

隨后對整批顆粒進行了壓片，考察壓片過程對顆粒均勻性的影響。選取壓片時間最長的1個儲料罐，對其整個壓片過程左右出料口交替取樣，共取樣21個點，每點3片檢測劑量均勻性（CU）。結果顯示CU檢測結果合格，壓片過程穩定。

試驗批結束后，開始了撲熱息痛布洛芬片的第一批擴批驗證批生產，驗證過程中對混合后顆粒進行了補充驗證，對出料后3個混合罐中顆粒進行了顆?；旌暇鶆蛐詸z測，檢測結果再次證實出料備件對該產品的適用性。三批擴批驗證批結果顯示，擴批驗證工藝穩定，所有檢測結果均符合要求。

4.結論

從撲熱息痛布洛芬片項目轉移過程看，布洛芬原料參與制粒后并不成粒，靜電現象增強，易吸附在設備內表面。混合時外加避免了生產過程中的損失和濕熱環境對原料的影響，不但解決了含量問題對該項目的穩定性也無不良影響。

以上是對布洛芬原料性質的一些研究和混合出料分層問題的解決方法，希望對其他同行在制劑生產及研發工作中能有所幫助。