運(yùn)動(dòng)干預(yù)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)認(rèn)知功能的作用研究進(jìn)展

余 鋒 ，賈芳芳 ，張憲亮

腸道微生物與健康和疾病的關(guān)系是近年學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。腸道微生物可通過參與機(jī)體的物質(zhì)代謝與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)（Nicholson et al.，2012），介導(dǎo)代謝性疾病（劉洋等，2018）和消化系統(tǒng)疾病（Louis et al.，2014），調(diào)節(jié)心理、行為、認(rèn)知、情感和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（Cryan et al.，2012）等影響機(jī)體的生理和病理過程。腸道微生物失調(diào)與神經(jīng)退行性變所致疾病，如阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）（Wu et al.，2017）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）（van Kessel et al.，2019）的發(fā)病密切相關(guān)。此外，腸道微生態(tài)異常還可導(dǎo)致機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能障礙，加劇相關(guān)疾病癥狀。

運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)或身體活動(dòng)可促進(jìn)認(rèn)知功能，改善腦的增齡性退化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（Luan et al.，2019）。定期運(yùn)動(dòng)可減緩老年人的認(rèn)知下降（Du et al.，2018），預(yù)防 AD（Santos-Lozano et al.，2016）和 PD（Silva et al.，2018），體力活動(dòng)水平與AD患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（Stephen et al.，2017）。運(yùn)動(dòng)可改善PD患者的認(rèn)知功能（Crowley et al.，2018）、步態(tài)和肌肉力量，提高其運(yùn)動(dòng)能力（Intzandt et al.，2018）。運(yùn)動(dòng)可通過介導(dǎo)腸道微生物-腸-腦軸的活動(dòng)改善神經(jīng)功能（余鋒等，2021）。因此，運(yùn)動(dòng)是學(xué)界公認(rèn)神經(jīng)退行疾病的有效干預(yù)措施，可與藥物治療同時(shí)使用，也是一種低成本、高獲益的預(yù)防策略。然而，目前鮮見關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)能否通過調(diào)節(jié)腸道微生物影響認(rèn)知功能、緩解或改善神經(jīng)退行疾病的研究。基于此，本研究通過分析腸道微生物與認(rèn)知功能相關(guān)文獻(xiàn)，探尋運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物調(diào)控認(rèn)知功能的積極作用，進(jìn)一步分析不同模式運(yùn)動(dòng)干預(yù)腸道微生物調(diào)控認(rèn)知功能的差異性及可能機(jī)制。

1 腸道微生物的生物學(xué)功能

Sender等（2016）研究表明，人類腸道中微生物的估計(jì)值約為1013～1014個(gè)。腸道微生物群包括需氧菌群、兼性厭氧菌群和厭氧菌群，其中以厭氧菌群為主，如擬桿菌門（Bacteroidetes）、硬壁菌門（Firmicutes）、軟壁菌門（Teneribacteria）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia）等，是腸道微生物的重要組成部分。生長(zhǎng)于機(jī)體內(nèi)外的微生物在很大程度上已進(jìn)化成為與其宿主具有共生關(guān)系的群落，參與宿主的健康與病理過程。腸道微生物群所包含的基因數(shù)量是人類基因數(shù)量的150倍以上（Qin et al.，2010），腸道具有數(shù)量眾多能夠感知環(huán)境變化的神經(jīng)細(xì)胞，可根據(jù)環(huán)境的變化自主調(diào)節(jié)腸道的功能，被稱為“腸腦”，也被稱之為人體的第二大腦（Gershon，1999）。腸道微生物群具有復(fù)雜性與多樣性的特點(diǎn)，可與宿主發(fā)生相互作用，參與腸道內(nèi)的物質(zhì)代謝過程，在機(jī)體的健康維持與疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

腸道微生物群的組成受多種因素影響，腸道微生物群是胃腸道消化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物提取、合成和吸收等基本過程的調(diào)節(jié)者。腸道微生物群可通過競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)素、產(chǎn)生細(xì)菌素、保持腸上皮完整，促進(jìn)腸道對(duì)病原微生物的免疫反應(yīng)（Rinninella et al.，2019）。腸道微生物群的多樣性及其組成的失衡可導(dǎo)致腸道完整性缺失和功能受損，改變腸道通透性和腸道炎癥，致使腸道環(huán)境異常，進(jìn)而通過腸道與中樞之間的神經(jīng)傳導(dǎo)（迷走神經(jīng)）、免疫系統(tǒng)（炎癥細(xì)胞因子）、代謝系統(tǒng)和內(nèi)分泌軸［如下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸］等導(dǎo)致與大腦之間的信息溝通障礙和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常（Westfall et al.，2017），最終可誘發(fā)一系列神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和腦認(rèn)知功能的退化（Gareau，2016）。

2 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物對(duì)認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知功能障礙是神經(jīng)退行性病變的主要臨床表現(xiàn)，對(duì)認(rèn)知功能的檢測(cè)是判斷神經(jīng)病變與否的重要內(nèi)容。有限的幾項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知能力（表1）。

表1 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群和認(rèn)知功能的影響Table 1 Exercise Effects on Microbiota and Cognition

Kang等（2014）對(duì)成年健康大鼠進(jìn)行16周的被動(dòng)跑輪干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)了實(shí)驗(yàn)大鼠腸道微生物的豐度，促進(jìn)了其在痕跡性恐懼記憶（trace fear conditioning，TFC）實(shí)驗(yàn)中的恐懼情境記憶能力和線索記憶能力。表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)健康大鼠腸道微生物群的調(diào)節(jié)與其認(rèn)知能力的改善之間存在相關(guān)性。Mohle等（2016）通過飲水中加入抗生素的方式抑制腸道微生物造模實(shí)驗(yàn)小鼠，發(fā)現(xiàn)7周的抗生素干預(yù)降低了小鼠腦內(nèi)Ly6Chi單核細(xì)胞的比率和BrdU標(biāo)記的新生神經(jīng)細(xì)胞水平；研究進(jìn)一步通過10天的短期自主跑輪運(yùn)動(dòng)和8種混合益生菌（嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、副干酪乳桿菌和德氏乳桿菌亞種）補(bǔ)充的兩種方式獨(dú)立干預(yù)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)和益生菌補(bǔ)充均增加了實(shí)驗(yàn)小鼠腦內(nèi)的Ly6Chi單核細(xì)胞的比率和BrdU標(biāo)記的新生神經(jīng)細(xì)胞水平；行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)和益生菌補(bǔ)充均增強(qiáng)了實(shí)驗(yàn)小鼠在新奇事物識(shí)別（novel object recognition，NOR）實(shí)驗(yàn)中新奇物體識(shí)別和空間記憶能力。提示，在調(diào)控腸道微生物功能和促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能提高方面，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可發(fā)揮與益生菌補(bǔ)充一致的效果。但遺憾的是，該研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)未能改變實(shí)驗(yàn)小鼠的腸道微生物群落的總體構(gòu)成，未檢測(cè)具體的腸道微生物種類。

術(shù)后認(rèn)知能力下降是外科手術(shù)的重要并發(fā)癥之一，尤其對(duì)于老年人，其術(shù)后認(rèn)知能力下降更為顯著（Avidan et al.，2016）。Feng等（2017）對(duì)代謝綜合征大鼠脛骨開放性骨折前6周進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組大鼠術(shù)后腸道微生物的多樣性增加，腦內(nèi)神經(jīng)炎性因子降低，神經(jīng)炎癥減輕。腸道微生物多樣性降低與機(jī)體的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)（Buford et al.，2018）。Feng等（2017）進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3天運(yùn)動(dòng)組大鼠在TFC實(shí)驗(yàn)中的恐懼情境記憶能力優(yōu)于對(duì)照組，術(shù)后3個(gè)月運(yùn)動(dòng)組大鼠在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)（Morris water maze，MWM）中的空間學(xué)習(xí)記憶能力亦顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示，術(shù)前的運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)預(yù)防實(shí)驗(yàn)大鼠術(shù)后急性認(rèn)知功能減退和及其認(rèn)知功能改善有積極作用。表明腸道微生物可能參與了運(yùn)動(dòng)調(diào)控神經(jīng)炎癥和改善認(rèn)知功能的過程，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可緩解術(shù)后神經(jīng)炎癥，改善腸道微生物多樣性，預(yù)防術(shù)后認(rèn)知能力下降。

AD是世界公認(rèn)排名第一位的神經(jīng)退行性疾病，其典型的臨床癥狀是學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)認(rèn)知功能障礙。Minter等（2016）研究表明，腸道微生物功能失調(diào)是導(dǎo)致AD認(rèn)知衰退的重要誘因，腸道益生菌的增多可緩解AD發(fā)病進(jìn)程。Abraham等（2019）采用APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)AD小鼠腸道微生物的豐度及其代謝產(chǎn)物，抑制AD腦內(nèi)病理組織學(xué)標(biāo)志物β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊的沉積，改善小鼠在MWM和Y迷宮（Y-maze）實(shí)驗(yàn)測(cè)試的認(rèn)知功能。提示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的有益影響可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物而發(fā)揮作用，表明腸道微生物與AD病理之間存在潛在關(guān)聯(lián)，這為AD等神經(jīng)退行性疾病的非臨床干預(yù)提供了新的方向。

綜上研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的變化，調(diào)控相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)過程，進(jìn)而作用于腸-腦間的信息傳導(dǎo)，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能。其內(nèi)在機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物，進(jìn)而介導(dǎo)相關(guān)分子水平的變化，如神經(jīng)炎癥因子表達(dá)、神經(jīng)細(xì)胞再生以及腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊的沉積等方面有關(guān)。

3 不同方式運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物及認(rèn)知功能影響的差異

在運(yùn)動(dòng)干預(yù)腸道微生物領(lǐng)域的研究中尚存在部分具有爭(zhēng)議性的研究結(jié)果，主要與運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式有關(guān)。在運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，需要考慮研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性，如運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率等的差異可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的迥異。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是需首要考慮的問題。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多采用跑輪運(yùn)動(dòng)或跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，人體試驗(yàn)一般采用中等強(qiáng)度的有氧體力活動(dòng)。有氧運(yùn)動(dòng)在維持腸道血流，調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，改善胃腸道功能和益生菌群的生長(zhǎng)等方面作用顯著，是公認(rèn)的緩解胃腸道炎癥的干預(yù)方案（Lambert et al.，2008；Walsh et al.，2011）。

人體研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腸道內(nèi)短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的代謝，改善糞便中的SCFAs水平（Estaki et al.，2016）。相反，較大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)［最大攝氧量（O2max）≥60%～70%］或超過90 min的運(yùn)動(dòng)，則可產(chǎn)生典型的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致應(yīng)激相關(guān)激素如皮質(zhì)醇和腎上腺素的濃度增高，激活HPA軸，進(jìn)而破壞腸道微生物群的平衡（Clark et al.，2016）。同時(shí)，由于劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致機(jī)體血液重新分配，使內(nèi)臟血流比重下降，腸上皮供血減少，最終可能損傷腸道屏障，增大腸道粘膜的通透性，進(jìn)而誘發(fā)胃腸道的炎癥反應(yīng)（Lambert et al.，2008，2012）。規(guī)律的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可防止增齡性腦容量下降、促進(jìn)認(rèn)知和記憶相關(guān)的腦區(qū)增大（Colcombe et al.，2006）。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)員的腸道菌群適應(yīng)性增強(qiáng)，對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激強(qiáng)度的反應(yīng)性加快，并可通過富集腸道益生菌，對(duì)機(jī)體高強(qiáng)度訓(xùn)練產(chǎn)生損傷性保護(hù)作用（潘鳳偉等，2019）。對(duì)普通健康人群的研究（蔣興宇等，2017）也發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性運(yùn)動(dòng)人群相較少動(dòng)人群腸道微生物的良性改變。運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道硬壁菌門和放線菌門調(diào)節(jié)作用較顯著，運(yùn)動(dòng)可增加腸道中羅氏菌、巴氏糞桿菌和瘤球菌等丁酸產(chǎn)生菌的種類（Dalton et al.，2019a；Mitchell et al.，2019），證明運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腸道微生物種類具有積極的影響。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與自主跑輪運(yùn)動(dòng)相比，適度的被動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練（8～12 m/min，5%的坡度運(yùn)動(dòng)40 min，每周5次）可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠的結(jié)腸炎癥反應(yīng)（Cook et al.，2013）。提示，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)可能更容易誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心理應(yīng)激反應(yīng)，而自主跑輪運(yùn)動(dòng)受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的自主意識(shí)控制。但跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致乳酸桿菌的水平降低，起到預(yù)防致病微生物產(chǎn)生的作用（Lamoureux et al.，2017）。值得注意的是，自主跑輪運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的微生物群改變效應(yīng)僅體現(xiàn)在雄性小鼠中，而在雌性小鼠的研究中并未發(fā)現(xiàn)類似作用（Allen et al.，2015；Lamoureux et al.，2017）。然而，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可引起不同模型（肥胖、非肥胖和高血壓）大鼠的腸道微生物群組成的變化（Gerhard et al.，2013；Petriz et al.，2014）。不同運(yùn)動(dòng)模式，如自主跑輪運(yùn)動(dòng)（Junjie et al.，2012；Koenig et al.，2011）和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（譚迪 等，2017；Guinane et al.，2013）均可調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腸道微生物群的多樣性與豐度的變化，促進(jìn)腸道功能的增強(qiáng)，改善認(rèn)知功能。Mohle等（2016）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10天的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可通過改善腸道微生態(tài)，促進(jìn)小鼠的神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而提高其認(rèn)知能力。Kang等（2014）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，16周的限速被動(dòng)跑輪運(yùn)動(dòng)（7 m/min）同樣可調(diào)節(jié)腸道微生物的豐度，增進(jìn)實(shí)驗(yàn)小鼠的學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。

綜合人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，適宜的不同模式運(yùn)動(dòng)干預(yù)均有益于通過塑造良好的腸道微生物環(huán)境改善腸腦神經(jīng)聯(lián)絡(luò)，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知功能提高。在運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案的設(shè)計(jì)中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)模式是關(guān)鍵參數(shù)。對(duì)人體研究而言，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)在改善腸道功能和減少HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)中作用較佳。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，自主運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)對(duì)調(diào)控腸道微生物功能方面均具有各自的效應(yīng)，不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)的差異性在于運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的腸道微生物變化趨勢(shì)的不同，如同種菌屬在不同研究中變化不一致，譚迪等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)上調(diào)了擬桿菌門和硬壁菌門，而Koenig等（2011）卻發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)下調(diào)了擬桿菌門和硬壁菌門，其原因可能與不同研究所采用的研究對(duì)象的腸道微生物群的個(gè)體差異，以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的差異有關(guān)，具體運(yùn)動(dòng)模式的優(yōu)劣還需進(jìn)一步研究。

4 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物改善認(rèn)知功能的可能機(jī)制

根據(jù)上述運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物改善認(rèn)知的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)可知，運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物與認(rèn)知功能相關(guān)的機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的腸道微生物多樣性豐富化、腸-腦間神經(jīng)聯(lián)系、運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)炎癥、腸道屏障通透性改變以及神經(jīng)細(xì)胞Aβ斑塊沉積等相關(guān)。

4.1 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物多樣性與豐度

腸道微生物的種類和豐度影響著機(jī)體的健康狀態(tài)和疾病發(fā)展。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌群和致病菌群之間的平衡（Allen et al.，2015）。適宜的運(yùn)動(dòng)可增加結(jié)腸微生物的多樣性和豐度，改善結(jié)腸的健康狀況（Campbell et al.，2016）。自主跑輪運(yùn)動(dòng)可改善實(shí)驗(yàn)小鼠腸道微生物群豐度，上調(diào)丁酸弧菌屬、艾克曼菌門、毛螺旋菌科、瘤胃球菌屬和副桿狀菌屬等腸道微生物的豐度，下調(diào)普雷沃菌屬的豐度（Allen et al.，2018a）。運(yùn)動(dòng)員人群的腸道微生物群多樣性顯著優(yōu)于非運(yùn)動(dòng)員人群（潘鳳偉等，2019；Clarke et al.，2014），經(jīng)常參與運(yùn)動(dòng)鍛煉的人群相較靜坐少動(dòng)人群腸道微生物呈現(xiàn)良性改變（蔣興宇等，2017）。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物的多樣性及其豐度的改變，促進(jìn)腦的認(rèn)知功能，緩解或治愈神經(jīng)退行性疾病，改善腦健康。腸道微生物的種屬和豐度與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能以及神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)（Bested et al.，2013）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腸道內(nèi)普雷沃菌屬等有害的微生物和真細(xì)菌屬等有益微生物的豐度，改善AD小鼠的認(rèn)知（Abraham et al.，2019）。運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)硬壁菌門和擬桿菌門的豐度，改善代謝綜合征大鼠術(shù)后的認(rèn)知功能（Feng et al.，2017）。運(yùn)動(dòng)還可通過調(diào)節(jié)硬壁菌門、擬桿菌門和軟壁菌門的豐度，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)小鼠的認(rèn)知能力（Kang et al.，2014）。綜上可知，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腸道微生物的多樣性和豐度具有積極的調(diào)節(jié)作用，并藉此發(fā)揮改善腦認(rèn)知和神經(jīng)保護(hù)的效應(yīng)。

4.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)腸-腦間神經(jīng)聯(lián)系

腸道系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)相似，也具有復(fù)雜的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，即腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）。ENS是獨(dú)立于CNS神經(jīng)支配的內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)，具有完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能。腸道神經(jīng)細(xì)胞可釋放調(diào)節(jié)腸道活動(dòng)物質(zhì)，調(diào)控腸道的活動(dòng)，是連接腸道與CNS的媒介。腸道微生物的變化可通過直接和間接的途徑影響CNS功能。ENS與CNS的直接聯(lián)系是迷走神經(jīng)通過突觸結(jié)構(gòu)傳遞腸-腦間信息溝通（Furness et al.，2014），其間接聯(lián)系是通過腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs、膳食氨基酸和細(xì)胞因子等發(fā)揮作用（Dalton et al.，2019b）。碳水化合物被腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs經(jīng)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）進(jìn)入腦內(nèi)，為下丘腦膠質(zhì)細(xì)胞提供能量（Gubert et al.，2020）。

運(yùn)動(dòng)可通過介導(dǎo)迷走神經(jīng)活動(dòng)，調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官的功能，如運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的安靜心率下降和對(duì)腸道代謝功能的改善（王瑞元等，2012）。適宜的運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)物來增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活動(dòng)（Dolezal et al.，2019），而且運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFAs的增加（Allen et al.，2018a，2018b；Barton et al.，2018；Batacan et al.，2017），進(jìn)而激活ENS中迷走神經(jīng)的傳入受體（Forsythe et al.，2014）。運(yùn)動(dòng)還可以通過影響迷走神經(jīng)介導(dǎo)HPA軸調(diào)節(jié)腸道微生物及其代謝（Hamasaki，2017）。提示，運(yùn)動(dòng)可通過直接調(diào)控腸道迷走神經(jīng)的活動(dòng)或間接調(diào)控腸道微生物的代謝活動(dòng)介導(dǎo)ENS與CNS間的信息溝通。

4.3 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生新生神經(jīng)細(xì)胞的基礎(chǔ)。Kempermann等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，成年期哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織仍具有神經(jīng)發(fā)生的潛能，其中，海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下層可終身產(chǎn)生新神經(jīng)元。神經(jīng)發(fā)生受諸多因素的影響，包括炎癥細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、運(yùn)動(dòng)鍛煉和飲食攝入等（Cavallucci et al.，2019）。研究顯示，腸道微生物與神經(jīng)發(fā)生關(guān)系密切，補(bǔ)充腸道益生菌可改善實(shí)驗(yàn)小鼠神經(jīng)發(fā)生（Ait-Belgnaoui et al.，2014；Mohle et al.，2016）。無菌實(shí)驗(yàn)小鼠腦的認(rèn)知能力減退（Gareau et al.，2011），通過抗生素改造腸道微生物的種群結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致小鼠的認(rèn)知功能障礙和腦內(nèi)BDNF表達(dá)減少（Desbonnet et al.，2015）。提示，腸道微生物對(duì)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能具有重要作用。

已有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)成年腦的神經(jīng)發(fā)生（Kempermann et al.，2010；Van Praag et al.，2014；Wolf et al.，2011），但相關(guān)研究并未涉及腸道微生物的介導(dǎo)機(jī)制。近年研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生。Mohle等（2016）采用自主跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)和益生菌補(bǔ)充兩種方式單獨(dú)作用，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)和益生菌補(bǔ)充具有同等效應(yīng)，二者均促進(jìn)了抗生素介導(dǎo)的腸道微生物群實(shí)驗(yàn)小鼠腦的神經(jīng)發(fā)生，并改善了小鼠的認(rèn)知功能。腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs可刺激誘導(dǎo)小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，修復(fù)腦組織損傷（Yoo et al.，2011）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物的代謝促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生（Allen et al.，2018a，2018b；Batacan et al.，2017；Campbell et al.，2016；Matsumoto et al.，2008）。故運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生的過程，可能與運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)生SCFAs有關(guān)，但尚需進(jìn)一步深入研究。

4.4 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。腸道是微生物寄生的主要場(chǎng)所，其免疫功能的正常與否受腸道微生物的影響。運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)與腸道微生物關(guān)系密切（Bermon et al.，2015；Cerda et al.，2016）。Allen等（2018a）研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)在改善實(shí)驗(yàn)小鼠腸道微生物群豐度的同時(shí)，降低了腸道內(nèi)促炎性因子白細(xì)胞介素-1β/23（interleukin-1β/23，IL-1β/23）、吲哚胺 2，3雙加氧酶（indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO1）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)，緩解了腸道炎癥反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)小鼠腸道免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達(dá)，降低了IL-2水平以及B細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量（Viloria et al.，2011）。臨床研究（Hoffman-Goetz et al.，2010；Packer et al.，2012）證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腸道內(nèi)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-17的表達(dá)，緩解了腸道炎癥。運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過調(diào)控實(shí)驗(yàn)大鼠術(shù)后腸道微生物的豐度，降低了腦內(nèi)神經(jīng)炎性因子IL-6、HMGB-1、MCP-1和Netrin-1表達(dá)，緩解了神經(jīng)炎癥，改善了實(shí)驗(yàn)大鼠的術(shù)后認(rèn)知功能（Feng et al.，2017）。運(yùn)動(dòng)還可通過調(diào)節(jié)腸道微生物代謝產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）經(jīng)血液循環(huán)激活骨骼肌中的Toll樣受體（Oliveira et al.，2011），激活核因子活化的B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)劑，促進(jìn)骨骼肌產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（Stewart et al.，2005）。綜上可知，運(yùn)動(dòng)可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物及其介導(dǎo)的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，通過腸-腦軸的互動(dòng)聯(lián)絡(luò)，調(diào)控腸道和神經(jīng)炎癥，介導(dǎo)神經(jīng)免疫和認(rèn)知功能。

4.5 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)腸道屏障通透性

腸道屏障（intestinal barrier）是機(jī)體抵抗有害物質(zhì)進(jìn)入腸道血液循環(huán)的關(guān)鍵保障，是維持和保護(hù)機(jī)體健康的重要關(guān)卡（Ghosh et al.，2018）。腸道屏障由腸腔延伸至全身循環(huán)，由4個(gè)功能屏障組成（Ghosh et al.，2020），即細(xì)胞外屏障、細(xì)胞屏障、免疫屏障和血管屏障。其中，腸道微生物可通過與腸粘膜的粘附、嵌合和結(jié)合，同病原微生物競(jìng)爭(zhēng)粘膜定殖位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)，并通過代謝產(chǎn)物抑制病原微生物，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、分化，或激活腸粘膜免疫等方式抑制腸道內(nèi)病原微生物的繁殖和易位，降低炎癥反應(yīng)（張萌萌等，2020）。應(yīng)激和膳食失衡等機(jī)體內(nèi)外因素均可導(dǎo)致腸道微生物的改變，使腸道通透性增加，引起腸道微生態(tài)失調(diào)和腸道屏障完整性的破壞，進(jìn)而損害腸道免疫。腸道通透性增加可導(dǎo)致革蘭氏陰性菌移位至腸系膜淋巴結(jié)，引起腸道免疫反應(yīng)，進(jìn)而通過相關(guān)信號(hào)途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)功能（Stevens et al.，2018）。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)和腸道屏障及其通透性。適度的有氧運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腸道淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道IL-6、胰多肽和胰淀素的水平，降低環(huán)氧合酶-2、酪酪肽和胃饑餓素水平，改善應(yīng)激所致的腸道通透性紊亂（Campbell et al.，2016）。有氧游泳運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腸道抗菌肽的水平，保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠腸道微生物群的平衡，維持腸道屏障的完整（Luo et al.，2014）。相反，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可上調(diào)色氨酸降解酶的表達(dá)，進(jìn)而降低血清素的合成，破壞腸道通透性，導(dǎo)致疲勞和抑郁行為（Codella et al.，2017）。長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致大腦谷氨酰胺的耗竭，導(dǎo)致腸道通透性增加，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸-谷氨酸穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性疲勞（Coqueiro et al.，2019）。綜上所述，適宜的有氧運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)改善腸道屏障及其通透性，而長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致腸道通透性的增加，破壞腸道屏障。

4.6 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞Aβ沉積

神經(jīng)細(xì)胞外的Aβ沉積產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的老年斑塊聚集，這是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退化和AD發(fā)病，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵生物標(biāo)記物。近年的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體腸道微生物及其寄居的腸道微生態(tài)環(huán)境的異常改變與神經(jīng)細(xì)胞Aβ沉積水平密切相關(guān)，并在APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠體內(nèi)得到了證實(shí)。APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠是模擬Aβ沉積致AD發(fā)病和認(rèn)知功能障礙的典型小鼠模型，已得到研究的認(rèn)可。Harach等（2017）研究顯示，8月齡的APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腸道中的硬壁菌門、變形菌門、疣微菌門和放線菌門豐度較同齡正常野生型小鼠顯著性降低，軟壁菌門和擬桿菌門的豐度顯著增加，而經(jīng)過無菌干預(yù)的APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ沉積水平顯著降低。Jiang等（2017）將野生型小鼠的腸道微生物移植到5月齡的APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的移植提高了小鼠MWM測(cè)試表現(xiàn)，改善了APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。此外，Kumar等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，5×FAD轉(zhuǎn)基因AD小鼠的腸道微生物群異常，導(dǎo)致了該小鼠腦內(nèi)的Aβ沉積增多。

運(yùn)動(dòng)調(diào)控腦內(nèi)Aβ沉積進(jìn)而改善AD病理及其認(rèn)知功能的研究已得到了廣泛的認(rèn)可，但鮮有報(bào)道揭示運(yùn)動(dòng)是否可通過調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)腦內(nèi)的Aβ沉積。有研究發(fā)現(xiàn)（Abraham et al.，2019），運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腸道的普雷沃菌屬、厭氧菌屬、松脆桿菌屬和約氏乳桿菌屬等參與疾病惡化的微生物豐度，增加真細(xì)菌屬、羅氏菌屬和梭菌屬等有益于SCFAs產(chǎn)生的微生物豐度，抑制其腦內(nèi)Aβ沉積水平，進(jìn)而改善了AD小鼠的認(rèn)知功能。運(yùn)動(dòng)干預(yù)腸道微生物介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞Aβ沉積可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)控的Aβ降解有關(guān)。腦啡肽酶（neprilysin，NEP）（Farris et al.，2007）和胰島素降解酶（insulin degradation enzyme，IDE）（Vepsalainen et al.，2008）是腦內(nèi)重要的Aβ降解酶，Harach等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，無菌干預(yù)的APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)的NPE和IDE水平升高，表明Aβ降解酶水平的增加可能有助于減少無菌動(dòng)物腦Aβ淀粉樣變性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（Lazarov et al.，2005；Maesako et al.，2012）已證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)NPE和IDE的表達(dá)，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)的Aβ水平，但運(yùn)動(dòng)干預(yù)腸道微生物介導(dǎo)認(rèn)知促進(jìn)、改善神經(jīng)退行性病變的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究尚待進(jìn)一步探究，人體研究亦鮮見報(bào)道，其中的生理機(jī)制更無定論。因此，還需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步明確運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物及其與認(rèn)知促進(jìn)和神經(jīng)退行性病變之間的聯(lián)系。

5 小結(jié)與展望

腸道微生物的多樣性與復(fù)雜性及其與宿主之間的共生、與致病微生物之間的動(dòng)態(tài)平衡等同機(jī)體健康和疾病發(fā)展關(guān)系密切。腸道微生物與認(rèn)知及情感等腦高級(jí)功能存在顯著聯(lián)系，腸道失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，腸道微生物可能是神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)激源和干預(yù)靶點(diǎn)。但生命科學(xué)關(guān)于腸道微生物對(duì)腦認(rèn)知功能影響的實(shí)驗(yàn)研究尚存在一定爭(zhēng)議，如有研究顯示無菌干預(yù)小鼠認(rèn)知能力下降（Gareau et al.，2011），亦有研究發(fā)現(xiàn)無菌干預(yù)小鼠認(rèn)知能力提高（Jiang et al.，2017）等。因此，腸道微生物與腦功能及認(rèn)知之間的關(guān)系尚無明確結(jié)論。

運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物對(duì)認(rèn)知功能及神經(jīng)疾病的干預(yù)具有積極作用，可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道微生物的多樣性與豐度及其介導(dǎo)的腸-腦間神經(jīng)聯(lián)系、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)生、腸道屏障通透性以及神經(jīng)細(xì)胞的Aβ沉積，進(jìn)而改善增齡性神經(jīng)退行性變有關(guān)（圖1）。然而，運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物及其與認(rèn)知功能之間的調(diào)控機(jī)理亦不明確，探究運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)腸道微生物之于認(rèn)知改善作用對(duì)明晰運(yùn)動(dòng)調(diào)控神經(jīng)退行性疾病具有重要意義。

圖1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)認(rèn)知功能的作用示意圖Figure 1. The Effects of Exercise on Gut Microbiota in Mediating Cognitive Function

但目前該領(lǐng)域的研究還存在一定的局限性：一方面，運(yùn)動(dòng)干預(yù)腸道微生物調(diào)控認(rèn)知功能和神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究仍存在量的不足，應(yīng)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD和PD等神經(jīng)病理模型動(dòng)物和病患者腸道微生物的研究；另一方面，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)的方案設(shè)計(jì)中，不同運(yùn)動(dòng)模式（跑臺(tái)或跑輪）、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（有氧或無氧）、持續(xù)時(shí)間（運(yùn)動(dòng)的適宜時(shí)程）等因素，導(dǎo)致研究結(jié)果的差異性原因仍不明確。故在運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化方面應(yīng)形成統(tǒng)一的模式，降低主觀性因素的影響。此外，未來的研究可考慮通過適度運(yùn)動(dòng)兼補(bǔ)充益生菌飲食的聯(lián)合干預(yù)方式或有助于改善神經(jīng)退行性變?nèi)巳旱恼J(rèn)知功能障礙，抑或是促進(jìn)術(shù)后康復(fù)患者認(rèn)知功能恢復(fù)的可行建議。