血清中AFP、FGA、PG、PSA在預測早期胃癌患者淋巴結轉移和手術療效監測中的臨床意義

羅東明 陳德倫 汪志華 諸葛冬桂 鄒世鎮 (柳州市工人醫院普通外科，廣西 柳州 545005)

胃癌(GC)是常見的四大癌癥之一，其發病率高、死亡率高〔1〕，其高死亡率主要是因為診斷過程延遲導致無法通過手術治療進行根除。早期GC(EGC)指的是癌組織浸潤區域只存在于黏膜層及黏膜下層，但是不考慮其浸潤面積大小及是否發生局部的淋巴結轉移情況。在早期階段，GC患者表現出非特異性癥狀，當臨床癥狀表現明顯時，已經喪失最佳治療機會〔2〕，同時GC患者淋巴結是否發生轉移對患者的5年生存率及預后有明顯的影響〔3〕。甲胎蛋白(AFP)，纖維蛋白原α鏈(FGA)，前列腺特異性抗原(PSA)及血清胃蛋白酶原(PG)被究報道與多種癌癥相關〔4～7〕，但上述指標與EGC關系的報道少見，本研究上述評估指標在預測老年EGC患者淋巴結轉移中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年3月至2020年5月在廣西柳州市工人醫院進行診療的老年胃病患者134例，經過胃鏡及病理檢查確診的胃良性病變(淺表性胃炎、胃潰瘍)患者(胃良性病變組)共40例，其中男23例，女17例，平均年齡(65.1±2.2)歲。EGC患者(EGC組)共94例，其中男55例，女39例，平均年齡(66.3±2.5)歲，研究前未進行放化療及其他治療且無淋巴結轉移。此外，選取36例健康體檢人群作為對照組，男16例，女20例，平均年齡為(64.2±3.3)歲。3組年齡和性別比例間的差異無統計學意義(P>0.05)，下述結果具有可比性。本研究已經通過醫院倫理委員會批準，同時接受試驗的人員及其家屬均簽署了相關研究知情同意書。

1.2試劑 FGA酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測試劑盒(JL19901)、AFP ELISA定量分析試劑盒(JL19513)購于上海江萊生物科技有限公司；PSA(人類)ELISA試劑盒(KA0208)購于武漢艾美捷科技有限公司；PG ELISA檢測試劑盒(KL-E1118)購于上?？道噬锟萍加邢薰荆?5 ml離心管(430790)購于北京索萊寶科技有限公司。

1.3方法 在空腹狀態下抽取試驗者靜脈血10 ml，室溫靜置30 min后，在4℃ 3 000 r/min條件下離心20 min，收集上清至新的離心管中。然后按照ELISA檢測試劑盒的使用說明書進行操作。判斷患者是否發生淋巴結轉移采用GC病理組織HE染色判斷。

1.4檢測指標 (1)分析血清FGA、PSA和AFP表達水平及PGⅠ/PGⅡ比值。同時分析常規化療治療1個療程后患者血清內各指標的變化情況，評估患者治療效果。(2)分析患者血清各指標表達水平與腫瘤分化程度的關系。高分化又被稱為1級，指癌細胞生長緩慢，形態與正常相似，發生轉移較晚。中分化又被稱為2級，指的是細胞形態中度異常，擴散速度高于高分化。低分化又被稱為3級，指癌細胞生長迅速，形態明顯異常，易擴散和轉移。(3)采用Logistic多元回歸分析評價上述指標在預測早期胃癌患者淋巴結轉移中的價值，并通過受試者工作特征(ROC)曲線分析該預測方法的實用性。

1.5淋巴結轉移情況 EGC患者均每3個月來醫院進行復查，統計1年內的復查結果，

1.6統計學方法 通過SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、單因素方差分析。

2 結 果

2.1各組血清FGA、PSA、AFP及PGⅠ/PGⅡ比較 EGC組治療前血清中FGA、PSA和AFP表達含量均顯著高于對照組和胃良性病變組，PGⅠ/PGⅡ比例顯著低于對照組和胃良性病變組(P<0.05)。健康對照組與胃良性病變組血清中FGA、PSA、AFP的含量及PGⅠ/PGⅡ比例差異無統計學意義(P>0.05)。EGC組治療后血清FGA、PSA和AFP含量顯著下降(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比例顯著增加(P<0.05)。EGC組治療后血清中FGA，PSA和AFP的含量及PGⅠ/PGⅡ比例與胃良性病變組之間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2血清FGA、PSA、AFP含量及PGⅠ/PGⅡ與胃癌腫瘤分化程度的關系 與低分化組相比較，中分化與高分化組血清中FGA、PSA和AFP含量顯著降低(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比例顯著降低(P<0.05)，見表2。

表1 血清中FGA、PSA、AFP和PGⅠ/PGⅡ的表達水平

表2 血清中FGA、PSA和AFP、PGⅠ/PGⅡ的表達與腫瘤分化程度的關系

2.3血清FGA、PSA、AFP含量及PGⅠ/PGⅡ在預測早期胃癌淋巴結轉移中的價值 發生淋巴癌轉移的患者血清中FGA、PSA和AFP含量顯著增加(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比值明顯下降(P<0.05)，見表3。提示血清中FGA、PSA和AFP水平及PGⅠ/PGⅡ比值有可能成為預測早期胃癌患者是否發生淋巴結轉移的預測指標。Logistic多元回歸分析結果顯示，血清FGA、PSA和AFP水平及PGⅠ/PGⅡ比例是預測早期胃癌患者淋巴是否發生轉移的獨立預測因素，見表4。ROC曲線分析結果顯示，采用四項指標同時預測患者淋巴結是否發生轉移的靈敏度和特異性均高于四項指標單獨預測。見表5。

表3 血清中FGA、PSA、AFP及PGⅠ/PGⅡ的表達與淋巴結轉移的單因素分析

表4 血清中FGA、PSA和AFP及PGⅠ/PGⅡ與淋巴結轉移的Logistic多元回歸分析

表5 血清中FGA，PSA和AFP、PGⅠ/PGⅡ的表達與淋巴結轉移的ROC分析

3 討 論

GC的發生發展是多種因素參與的、多階段的，并且涉及體內多種蛋白質的表達及生物學功能的異常等。血清腫瘤生物標志物可以由腫瘤細胞或正常細胞分泌，以響應腫瘤的惡性行為〔8〕。幾十年來，基于血清的生物標志物被認為是反映腫瘤負荷的最重要的生物標志物，已被用于癌癥診斷和術后監測。

FGA是由血纖維蛋白原(纖維蛋白原)組成的三種不同的多肽鏈之一。Yang等〔7〕研究表明FGA、α-胰蛋白酶抑制劑重鏈(ITIH)4、載脂蛋白(APOA)-Ⅱ能夠作為女性乳腺癌的潛在新型血清肽生物學標志以進行診斷和預后。Bai等〔9〕研究表明FGA、纖維蛋白原α鏈前體的同工型1、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)P1、血小板因子(PF4)和結締組織活性肽Ⅲ可能是預測成人急性淋巴細胞白血病復發，監測最小殘留病(MRD)和評估治療反應的潛在生物標志物。AFP能夠影響細胞的分化、增殖及腫瘤的發生發展，已成為公認的用于診斷和判斷癌癥預后的腫瘤標志物〔6〕。張超等〔10〕研究表明AFP能夠通過與轉錄因子RAR相互作用，抑制其下游基因DNA損傷誘導轉錄本(DDIT)1表達進而促進肝癌細胞增殖、增強肝癌細胞的抗凋亡能力，削弱順鉑對肝癌細胞的促凋亡作用。Wang等〔11〕研究表明AFP通過激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/mTOR信號傳導抑制肝細胞自噬以促進惡性行為。PSA屬于激肽釋放酶家族蛋白，是一種絲氨酸蛋白水解酶〔12〕。近來，PSA與癌癥之間的關系已被強調〔5〕。Tsui等〔13〕研究表明木犀草素(Luteolin)通過前列腺癌LNCAP細胞中前列腺來源ETS因子(PDEF)和雄激素受體表達的失調，抑制細胞增殖、侵襲和前列腺特異性抗原的表達。Balachandran等〔14〕研究結果表明Z-1,1-二氯-2,3-二苯基環丙烷阻斷人前列腺癌細胞的增殖，抑制前列腺特異性抗原的表達，并促進細胞凋亡。楊幼萍等〔15〕研究表明PSA、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)表達具有較強的一致性，乳腺癌的PSA與腫瘤大小、生物學特性、ER狀態及淋巴結轉移有明顯的相關性。王曉屹〔16〕研究結果顯示疑似前列腺患者采用超聲引導下穿刺活檢聯合血清前列腺特異性抗原檢測,能夠有效診斷出患者良惡性情況。陰志琦等〔17〕研究表明前列腺癌患者的血清鐵蛋白(Ferr)，總PSA(tPSA)，游離PSA(fPSA)水平均高于前列腺良性病變患者，fPSA/tPSA低于前列腺良性病變患，這提示了血清Ferr、tPSA、fPSA、PSA/tPSA聯合檢測對前列腺癌具有較高的診斷價值，在臨床上值得進一步推廣使用。Angeliki等〔18〕研究表明人腺激肽釋放酶(hK2)與fPSA和tPSA結合可以增強tPSA濃度適度增加的患者的前列腺癌的生化檢測。Porcaro等〔19〕研究表明PSA是高危前列腺癌患者淋巴結浸潤(LIN)中的唯一獨立預測因子，并可能是對前列腺癌高?；颊哌M行分層的重要術前因素。

研究表明血清PG在不同的胃黏膜疾病中有不同的變化，可篩選出EGC患者〔4〕。PG是一種具有消化功能的內切蛋白酶，屬于門冬氨酸蛋白酶家族。根據其生化學和免疫學的不同可分為PGⅠ和PGⅡ兩個亞群〔20〕。測定血清中PG的變化可以反映胃部疾病的病變和分化程度〔21〕。

GC的轉移方式包括淋巴結轉移和血行轉移，而淋巴結轉移是GC最主要的轉移方式。發生轉移的胃癌患者5年生存率僅為80%左右，而未發生淋巴結轉移的患者5年生存率可達97%〔22〕。本研究結果提示FGA、PSA和AFP及PGⅠ/PGⅡ比值可作為預測早期老年胃癌患者淋巴結是否發生轉移的指標。

綜上，血清AFP、FGA、和PSA的表達及PGⅠ/PGⅡ比值可作為早期老年胃癌患者化療效果監測和預測淋巴結轉移的指標。