兒童原發性干燥綜合征合并腎損害的研究進展

曹 陽，李崇巍

(天津市兒童醫院 風濕免疫科，天津 300134)

干燥綜合征(Sj?gren's syndrome, SS)是一種以淋巴細胞增殖及侵犯外分泌腺為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，超過95%的成人患者唾液腺和(或)淚腺受累[1-2]，也常累及重要臟器，如腎、肝、肺及中樞神經系統等，病理以灶性淋巴細胞浸潤為特點，最具特異性的免疫學標志物是抗SSA抗體。原發性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome, pSS)無其他潛在疾病，而繼發性SS與其他自身免疫性疾病有關，系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎[3]及原發性膽汁性膽管炎[4]等均可繼發SS。pSS可以發生在任何年齡段，但2/3的患者確診年齡為30～60歲[2]，關于兒童患病的報道少見。相對于成人，兒童pSS口干、眼干癥狀往往不明顯，而以反復腮腺炎及腺外損害多見，易誤診、漏診，從出現癥狀到確診時間約為1年[5]。通過監測SS的疾病損傷指數，提示沒有腮腺炎的pSS兒童更容易出現腺外器官損傷[6]。pSS兒童往往因腎臟、血液及神經等系統損害而就診。其中腎損害起病隱匿、臨床表現多樣，是影響兒童pSS遠期預后的主要因素之一。本文就兒童pSS腎損害的臨床研究做一綜述，以提高臨床醫師對兒童pSS合并腎損害的認識。

1 流行病學

pSS是全球性疾病，我國pSS患病率為0.33%～0.77%[7], 成人以中老年女性多見，男女比例約為1∶9。兒童pSS約占pSS的1%, 同樣以女孩多見(83%), 平均發病年齡12.4～13.2歲[5-6，8]，有報道最早可于2～3歲起病[9-10]。不同種族的pSS患者器官受累不同，黑人/非裔美國人以淋巴結、關節、周圍及中樞神經系統的發病率最高，白人以腺體、皮膚及肌肉發病率最高，亞洲患者以肺、腎及血液系統發病率最高[11]。Ramos-Casals等[5]報道，12 083例pSS患者中158例(1.3%)兒童期起病，起病時最常受累的器官是淋巴結、腺體、皮膚及血液系統，而關節、肺、周圍及中樞神經系統受累少見，在腎臟損害方面：158例兒童期起病的pSS中5～9歲組未見腎臟受累，10～14歲組有2%出現腎臟受累，15～18歲組有5.9%出現腎臟受累，而19～36歲的成人組腎臟受累最高為6.2%，之后隨著年齡的增長，腎臟受累逐漸下降到3.7%(大于73歲)。而其他學者報道兒童pSS的腎臟受累可達9.9%[8]，沒有腮腺損害的SS兒童更容易出現腎臟受累(50%)[6]。我國學者的隊列研究發現，573例成人pSS患者腎臟受累高達33.5%[12]。而在國外報道中，僅有<10%的成人pSS患者出現腎損害[13]。因此，推測pSS出現腎臟損害與患者的發病年齡、種族、生活環境及腮腺是否受累等因素有關。

2 臨床表現

兒童pSS首發癥狀多為復發性腮腺腫大，其次以腎小管酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)引起的低血鉀性肌肉麻痹多見，以猖獗齲齒、關節腫痛及白細胞或血小板減少起病者亦可見。其他少見的首發癥狀有發熱、紫癜樣皮疹[14]、中樞神經系統受累[15]等。其中兒童pSS腎臟受累主要表現為腎小管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis, TIN)，而腎小球腎炎(glomerulonephritis, GN)罕見。兒童pSS腎損害起病隱匿，是兒童pSS最具特異性的腺外損害之一，病程中任何時候均可出現。腎臟受累的臨床特征是蛋白尿、血尿、葡萄糖尿或堿性尿。腎損害的表現形式包括RTA，膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis, MGN)，低鉀血癥等。兒童pSS腎損害可先于口眼干燥癥或發生于無腺體受累的兒童，低鉀性麻痹、RTA可以是兒童pSS孤立的首發癥狀[16], 也可以與其他腺外癥狀同時出現。成人pSS的腎損害大多數伴有其他腺外表現：關節痛/關節炎(79%/44%)、血液系統異常(77%)、間質性肺病(23%)、淋巴結腫大(23%)、周圍神經病變(20.5%)、肝炎以外的胃腸道受累(20.5%)、血管炎(18%)、非血管炎性皮膚損害(10%)和淋巴瘤(5%)[17]。

2.1間質性腎炎 兒童pSS腎臟受累少見，多表現為TIN或RTA，女孩多見。RTA是成人pSS常見的腺外損害之一，其中95%以上為遠端腎小管酸中毒(distal renal tubular acidosis, dRTA)。在兒童pSS中，RTA僅為少數病例報道，約9%的pSS患兒合并RTA，仍以dRTA多見。dRTA分為完全性和不完全性，前者表現為代謝性酸中毒、晨尿pH值>5.5、尿陰離子間隙為正；后者則血清碳酸氫鹽水平正常，但氯化銨負荷后尿液pH值未能降至5.3[13]。pSS患兒多數為完全性dRTA，少數為不完全性，而近端腎小管酸中毒、Fanconi綜合征更少見[18]。pSS相關的TIN早期無臨床癥狀，通過氯化銨負荷試驗可發現約50%的患者存在亞臨床型RTA。因尿液濃縮功能障礙導致低滲尿，逐漸出現高氯性代謝性酸中毒、低鉀、低鈣、低鈉及尿液不能酸化等癥狀，血肌酐和蛋白尿可輕度升高。嚴重的低鉀血癥可致低鉀性肌肉麻痹，并可在干燥癥狀出現前3個月至4年發生。嚴重者會出現腎鈣化、腎結石、腎性尿崩癥及腎性軟骨病，但在兒童中極為罕見[19-20]。pSS相關TIN的病理特點為CD4+T淋巴細胞浸潤腎小管間質，可伴小管萎縮和纖維化；B淋巴細胞浸潤小管間質亦有報道[20]。兒童pSS發生RTA的機制尚未明確，可能是由于免疫介導了腎髓質細胞損傷，空泡型H+-ATP酶、陰離子交換劑1抗體及碳酸酐酶Ⅱ的自身抗體可能參與其中[21]。另一個假設是S期蛋白激酶1缺陷，可能誘導有缺陷的空泡型ATP酶(V-ATPase)組裝，參與SS的腺外損害[21]。此外，TIN和(或)腎鈣化使氨在腎髓質轉移受損，并且抗SSA抗體也可能參與了RTA的發病機制。低鉀血癥是dRTA患者最常見的電解質異常，原因可能為遠端腎小管泌H+障礙，同時由于鈉和鈣離子丟失引起血容量減低，激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統，出現繼發性低鉀血癥。另一個原因可能為位于遠端腎小管α型間介細胞中的H+-K+-ATP酶通道缺陷，導致代謝性酸中毒和鉀流失[22]。

2.2GN 兒童pSS的GN患病率極低，均為個例報道，臨床主要表現為腎小球性蛋白尿、血尿、腎功能不全，嚴重者表現為腎病綜合征。北京協和醫院24例兒童SS患者中僅3例發現蛋白尿，24小時尿蛋白定量為0.5～1.1 g, 其中1例合并系統性紅斑狼瘡，1例腎臟病理提示輕度系膜增生性腎小球腎炎，另1例未明確蛋白尿性質[23]。目前國外文獻僅檢索到3例兒童pSS患者出現腎小球損害的報道，1例為11歲男孩根據口干、干眼、Schirmer試驗陽性、RTA伴冷球蛋白和抗SSA抗體陽性診斷pSS，因鏡下血尿和蛋白尿做腎活檢顯示系膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光顯微鏡可見系膜區IgA沉積(1+)[24]。另一報道為1例13歲男性pSS患者，尿液篩查發現有血尿和蛋白尿，腎活檢提示MGN[25]。最后1例報道了12歲pSS女孩合并新月體性腎小球腎炎[26]。成人pSS所致GN的腎活檢中膜增生性腎小球腎炎最常見，其次是膜性腎病，個例報道pSS所致的膜性腎病患者腎小球基底膜可見多克隆IgG沉積[27]。其他病理類型有局灶硬化性腎小球腎炎、微小病變、新月體性腎小球腎炎及腎小球硬化等。目前造成 pSS腎小球受損的原因尚不明確，血管炎或血管周圍炎可能是腎小球損害的原因之一。也可能與免疫復合物的沉積、冷球蛋白血癥、低C4水平相關。有學者推測高IgA可能是pSS兒童腎小球損害的原因，但有研究報道3例高IgA血癥的pSS兒童腎活檢免疫熒光檢查未見腎小球系膜IgA沉積[28]。

3 實驗室檢查

涎腺超聲診斷兒童pSS既方便又無創[29]。涎腺造影也對pSS的診斷具有較高的敏感性和特異性，此外三維重建計算機斷層掃描、涎腺磁共振成像及內鏡檢查也可輔助診斷兒童pSS[30]。但部分pSS兒童長期無腮腺腫大等特征性臨床表現，此時高丙種球蛋白血癥及類風濕因子(rheumatoid factor，RF)陽性可能有助于SS的早期發現[31]，從而進一步完善免疫學檢查，篩查腎臟指標，可早期發現腎臟受累。兒童pSS最常見的免疫學特征為抗核抗體(antinuclear antibodies， ANA)陽性(90%)、抗SSA抗體陽性(83%)、RF陽性(68%)、抗SSB抗體陽性(62%)[5]。患兒RF、抗SSA和(或)抗SSB抗體陽性率較成人pSS高?？筍SB抗體、RF、唇腺活檢多與pSS腎臟受累呈正相關，而眼干、抗SSA抗體、關節痛則多與腎臟受累呈負相關[32]。高丙種球蛋白血癥與dRTA有關，而低C3水平和冷球蛋白與GN有關[33]。尿α微球蛋白、β2微球蛋白與腎臟損害相關[34]。因pSS患兒RTA更常見于遠端腎小管，蛋白尿的識別并非易事，因為尿液分析通常只能檢測出蛋白尿，而無法檢測出腎小管性蛋白尿(即低分子量蛋白尿)。因此，對于pSS患兒，應每年至少進行2次適當的腎臟功能篩查，包括血肌酐、電解質、尿蛋白及可以反映腎小管功能的尿視黃醇結合蛋白、α微球蛋白及β2微球蛋白等。

4 診斷

兒童pSS在病理生理上與成人pSS沒有區別，且兒童期發病的pSS是整個SS病程中的一部分[5]，目前臨床上兒童pSS的診斷標準主要是參照成人SS的分類標準，2020年我國制定的pSS診療規范中主要推薦2002年SS國際分類(診斷)標準及2016年美國風濕病學會/歐洲風濕病聯盟制定的分類標準[7]。但兒童pSS常缺乏口干、眼干癥狀，眼部檢查的異常率低，且腺外表現較多，因此兒童pSS中只有少數符合成人SS分類標準。曾有學者提出兒童pSS的分類/診斷標準(下述12項中至少符合4項，同時除外其他自身免疫性疾病)[35]：①復發性腮腺炎或腮腺腫大；②復發性結膜炎(非過敏性和非感染性)或干燥性角膜、結膜炎；③復發性陰道炎；④系統癥狀：不明原因的發熱、關節痛、低鉀性麻痹或腹痛；⑤眼干(角膜染色或Schirmer試驗陽性)；⑥唾液腺造影異常；⑦血清淀粉酶升高；⑧白細胞減少或血沉升高；⑨高丙種球蛋白血癥(多克隆)；⑩ RTA；抗SSA抗體、抗SSB抗體、高滴度ANA(斑點型)及RF中至少有一項陽性；唾液腺或其他器官有淋巴細胞浸潤。通過與成人SS分類標準比較，此分類標準可以使兒童pSS的診斷陽性率從39%提高到76%，并突出了兒童pSS特異性表現，腮腺炎和唾液腺活檢中存在局灶性淋巴細胞性涎腺炎，可以提高兒童pSS診斷的敏感性和特異性[6]。由于pSS患兒唾液腺活檢的陽性率較高，且在所有年齡組中，兒童期發病患者的自身抗體陽性率最高[5]，故目前公認唇腺活檢和自身抗體(抗SSA抗體、抗SSB抗體)檢測對兒童pSS的診斷價值較高。關于兒童pSS的腎損害，因其往往以首發癥狀出現，故對于兒童不明原因的低鉀血癥、RTA、腎小管鈣化、血尿及蛋白尿，都需進行抗核抗體譜的篩查。對于pSS患兒出現腎小球源性的血尿、蛋白尿及慢性TIN時需積極行腎組織活檢明確病理類型。

5 治療

目前兒童pSS尚無根治方法，主要基于成人的治療策略[36]，糖皮質激素和(或)免疫抑制劑主要用于腺外重要臟器損害。pSS相關TIN的治療尚無定論，補充枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥及維持酸堿平衡是基礎治療，可給予中、小劑量的潑尼松，6個月后可取得明顯效果[20]，如果腎活檢發現腎間質慢性炎癥、纖維化和腎小管萎縮，則糖皮質激素治療效果欠佳[37]，可考慮聯合免疫抑制劑如環磷酰胺(CTX)、麥考酚酸(MMF)、硫唑嘌呤、環孢素等。然而，一些研究者不建議pSS相關TIN患者長期使用免疫抑制劑，認為該疾病為一惰性的亞臨床過程，不會演變為腎功能不全，并對免疫抑制劑治療反應不好，而腎小球受累則需要應用免疫抑制劑[38]。由于報道數量有限，需要進一步研究來明確pSS患兒TIN相關腎損害免疫抑制劑治療的適應證及劑量。對于腎小球受累患者，建議根據腎組織活檢病理類型進行治療[37]，通常使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑控制血壓、降低蛋白尿，超過50%的患者需要多種免疫抑制劑或聯合生物制劑治療，如糖皮質激素聯合CTX，或糖皮質激素、MMF聯合生物制劑[39]。因B細胞活化在pSS的發生發展中起到重要作用，故抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)是目前pSS中應用最多的生物制劑[40]，其對腺體外損害如腎臟受累、血管炎、頑固性血小板減少及中樞神經系統受累等均有一定的療效。B細胞活化因子是B細胞增殖活化的重要因子，可以促進抗體的產生，故B細胞活化因子抑制劑(貝利木單抗)從理論上應該對治療pSS有效，而且貝利木單抗已經開始應用于狼瘡性腎炎的治療[41]。但依據目前文獻報道，貝利木單抗僅對控制pSS病情活動、腮腺腫大、淋巴結炎、關節癥狀及降低B細胞生物活性有部分效果[42]，并未明確提出其在pSS患者腎損害中的作用。有研究報道，白細胞介素-6受體拮抗劑(托珠單抗)治療pSS失敗[43]，但目前未見生物制劑應用于兒童pSS腎損害的報道，可能與其發病率低有關。因此，關于pSS患兒及其腎損害的治療，還需我們不斷探索。

6 預后

兒童pSS發生腎損害時，從無癥狀的亞臨床過程到可危及生命的低鉀血癥、代謝性酸中毒甚至腎小球硬化均會發生，長期未得到治療的患兒可并發佝僂病和生長發育落后[19]，但很少進展至終末期腎病[17]。一項納入17 505例成人pSS患者的回顧性隊列研究發現，5.8%患者發生慢性腎臟病，0.22%發生終末期腎病，與對照組比較，pSS患者慢性腎臟病的發生率高，但發生終末期腎病的風險與對照組相似[44]，并且合并TIN的pSS患者預后較好，而伴有GN的患者預后較差[37]。對于兒童pSS需長期監測病情變化，因其有重疊系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病的可能，且腎臟的病理類型亦可轉變，因此對于腎損害治療不順利的pSS兒童應進行腎活檢或重復腎活檢。

總之，兒童pSS腎損害往往起病隱匿，易誤診、漏診，故建議臨床兒科醫師將腎臟疾病的常規篩查(腎功能、血壓、尿液分析和尿蛋白與肌酐比值)納入到pSS患兒的定期檢測中。如果這些檢查均正常，則可根據個人情況進行年度檢查。我們可以通過這些早期監測，及時發現pSS患兒的腎損害，給予早期治療，改善預后，從而提高pSS患兒的生活質量。