早期誤診為重癥肌無力的肌萎縮側索硬化1例報告并文獻復習

付佩彩， 李志軍

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種快速進展的神經退行性疾病，同時影響上、下運動神經元，并導致進行性肌肉萎縮和無力。ALS是一種高度異質性的疾病實體，上下運動神經元受累的程度在ALS中可變，其中進行性肌萎縮(progressive muscular atrophy,PMA)以下運動神經元受累為主要特征[1]。由于缺乏特定的生物學標記物，目前ALS診斷依賴典型的臨床表現以及特征性的電生理改變，并需排除其他疾病[2]。Mulder等早在1959年首次報道ALS患者中重復神經電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)低頻遞減現象，提示在ALS發生發展過程中神經肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)受累的可能[3]。目前尚無早期NMJ受累，以RNS低頻遞減為主要電生理異常表現，誤診為重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)的ALS患者詳細病例報道。現將我院1例早期誤診為MG的PMA的病例進行報道并復習相關文獻，以提高對ALS早期識別。

1 臨床資料

患者，女，24歲，因“四肢乏力半年”于2019年8月12日入院。患者于入院前半年開始出現四肢乏力，主要表現為雙上肢上抬、雙下肢蹲起費力，易疲勞，無吞咽困難，無麻木及二便障礙。外院檢查RNS示低頻波幅遞減，提示“神經-肌肉病變”；新斯的明試驗弱陽性；MG相關抗體檢測陰性；肺部CT示胸腺退化不全；頭部核磁平掃+彌散成像未見異常。臨床診斷考慮為MG，給于溴吡斯的明治療后患者癥狀有所改善。入院前1 w，患者感冒后肢體無力癥狀加重，就診于我科并入院。既往無特殊病史，無相關疾病家族史。體格檢查：顱神經查體未見異常，舌肌無萎縮，屈頸轉頸聳肩正常，雙上肢肌力近端4-級，遠端4級，雙下肌力4-級，肢體疲勞試驗(+)，肌張力正常，肢體未見明顯肌萎縮，四肢腱反射減低，雙側感覺對稱。實驗室檢查顯示血常規、血生化、肌酶、血沉、病毒感染全套；風濕、類風濕、免疫、血管炎、補體全套；骨髓瘤全套(血)；腫瘤全套；甲狀腺功能及免疫均為正常。重癥肌無力相關抗體全套(包括AchR-Ab、MUSK-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab、VGCC-Ab)及副腫瘤抗體均陰性。血抗Ku抗體陽性。行新斯的明試驗患者癥狀稍有改善(下蹲起立動作由3個可改善為7個)。RNS示正中、副神經低頻、高頻刺激運動復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅均遞減10%以上(見圖1A、B)。神經傳導(nerve conductive velocity,NCV)示雙側尺神經CMAP波幅減低(見圖1C)，神經傳導及針極肌電圖正常。肺部CT，全腹部CT平掃未見異常。四肢肌肉磁共振平掃未見異常。結合患者肢體無力癥狀及RNS典型低頻遞減的現象，以及新斯的明試驗癥狀輕微改善，肌炎抗體抗Ku抗體陽性等特點，診斷考慮為MG可能，肌病不能排除。進一步行肌肉活檢未見特異性改變。給與丙球、激素治療，患者自感肢體無力較前好轉出院。出院后予以溴吡斯的明、美卓樂維持治療。2019年10月患者發現雙手小肌肉萎縮而再次就診。查體：咳嗽力稍弱，雙上肢肌力3+級，雙側大魚際肌、骨間肌輕度萎縮，雙下肌力4-級，四肢反射減低，肌張力、感覺、共計失調均正常；震顫(-)。肺功能檢查提示中重度限制性肺通氣功能障礙。復查MG相關抗體陰性。復查RNS仍提示正中、副神經低頻、高頻刺激波幅均遞減10%以上。NCV示雙側正中、尺神經CMAP波幅減低(見圖1C),未見傳導阻滯；雙側正中神經F波出現率減低，針極肌電圖示雙側第一骨間肌、右側拇短展肌可見自發電位，運動單位電位(MUAP)平均時限正常。此次入院后患者臨床癥狀進行性加重，并出現呼吸肌受累、電生理出現運動軸索、神經根、神經肌肉接頭損害，不能排除免疫介導周圍神經病可能。腰穿腦脊液未見異常，寡克隆帶陰性。臂叢及腰骶叢神經磁共振未見異常。查血和腦脊液神經節苷酯抗體以及郎飛結抗體，示血抗NF155抗體1∶10。雖然免疫介導周圍神經病/郎飛結病診斷依據不足，但不能排除神經系統免疫疾病可能，給與二重濾過+他克莫司治療后出院。2019年12月患者再次因無力進行性加重就診。查體：咳嗽力弱，左上肢肌力3-級，右上肢3級，雙下肢肌力3+級，雙手骨間肌、大魚際肌萎縮，右手明顯；四肢反射減低，肌張力、感覺、共計失調，病理征均正常。復測MG全套抗體陰性，抗NF155抗體陰性。全身骨顯像未見腫瘤改變。再次行肌電圖檢查，RNS仍提示正中、尺神經低頻遞減；正中，尺神經CMAP波幅顯著減低(見圖1C)；針極肌電圖可見上下肢、胸段脊旁肌自發電位，斜方肌、胸鎖乳突肌、舌肌自發電位均陰性，MUAP時限未見明顯增寬，提示廣泛神經源性損害。最終診斷ALS(PMA)，給與力如太，依達拉奉治療。2020年4月患者再次復查，NCV示正中，尺神經CMAP波幅進一步減低(見圖1C)，針極肌電圖示上下肢、胸段脊旁肌、斜方肌廣泛自發電位。患者訴呼吸困難及全身乏力，仍在進一步隨訪中。

圖1 A：低頻重復頻率電刺激顯示右側正中神經CAMAP波幅遞減；B：高頻重復頻率電刺激顯示右側正中神經CAMAP波幅遞減；C：雙側正中神經、尺神經CMAP波幅改變

2 討 論

2.1 ALS中出現RNS異常的現象以及機制 RNS作為檢測神經肌肉接頭功能的手段廣泛應用于突觸前和突觸后疾病診斷中。經典的突觸后病變如MG表現為低頻CMAP波幅遞減、高頻不變或遞減等特點。Mulder等首次報道ALS患者中觀察到RNS的CMAP波幅遞減反應。國內近年研究發現，ALS患者中RNS低頻遞減陽性率為41.3%～49.1%，提示RNS低頻遞減現象在ALS中普遍存在，但首發電生理表現僅為RNS低頻遞減現象少見[4，5]。RNS低頻遞減現象在ALS的比例少于MG患者，不同于MG患者RNS典型的“U”形改變，ALS患者中RNS波幅遞減后多無回升，表現為“L”型曲線[4,5]。回顧性分析本例患者病程中RNS形態，并未觀察到典型的“U”形改變，也是提示患者不符合MG診斷的一個征象。ALS患者中RNS低頻遞減現象在疾病累及較重，明顯萎縮的肌肉中更多見，與軸索損害嚴重程度相關[6]；軸索損害導致運動終板區神經肌肉接頭傳遞功能的障礙所致[7]。ALS的核心病理是運動皮質和脊髓的運動神經元變性死亡，“順行死亡(dying-forward)”學說認為谷氨酸興奮毒性介導的運動神經元變性自皮質開始順行性進展[8]，軸索的變性和再支配可使軸突運輸障礙，導致膽堿乙酰轉移酶缺乏；其次新生軸突NMJ安全系數降低，從而引起神經肌肉傳遞阻滯。

2.2 RNS在ALS早期診斷中的價值 在排除其他疾病的基礎上，ALS診斷主要依賴于典型的臨床表現以及針極肌電圖中廣泛的急性失神經損害(異常的自發活動、纖顫電位/正尖波)以及慢性神經再生(CMAP波幅時限增寬、波幅增高、單純募集相等)的表現。本例患者早期誤診為MG，基于患者發病年齡早，臨床主要癥狀為下運動神經元損害，早期電生理征象僅表現為RNS低頻遞減現象，同時缺乏針極肌電圖神經源性損害的依據。隨著病情進展，臨床癥狀逐漸出現ALS多節段受累的癥狀體征，針極肌電圖出現廣泛累及的運動神經元損害而最終確診。在整個病程中，患者先后4次RNS檢測均提示低頻刺激時CMAP波幅遞減的情況。有研究統計，當癥狀只影響下運動神經元時，PMA診斷錯誤率19%[9]。此外，MUSK抗體陽性MG常因臨床酷似球部起病的ALS而誤診[10]。因此，如何在早期出現RNS低頻遞減現象，而缺乏其它典型針極肌電圖征象時甄別出早期ALS，是非常具有挑戰性的一項工作。研究發現，斜方肌和三角肌比其他肌肉更容易觀察到RNS低頻遞減現象，這表明ALS患者RNS的近端肌肉比遠端肌肉更敏感，斜方肌的RNS低頻遞減現象也是ALS與頸椎病相鑒別的特異性指標[6,11]。而且，正中神經RNS低頻CMAP遞減幅度與CMAP波幅呈負相關，可以作為區分ALS和其他疾病的一個潛在的生物學標志物[12,13]。在本例患者隨著疾病的進展，正中、尺神經CMAP幅度隨疾病進展而降低，確診時右手電生理分裂手指數(CMAPAPB/CMAPADM)為0.568。此外，RNS低頻波幅遞減被認為是疾病進展和活躍期的指標。正中神經遠端運動潛伏期MMDL可作為ALS患者的一項有用的預后指標，多變量分析顯示，診斷延遲時間越短，MMDL越長，疾病進展率越高，預后越差[14]。

2.3 ALS中早期出現RNS異常提示不同的病理機制 “逆行死亡(dying-back)”假說認為ALS是一種遠端軸索病變，早期出現NMJ功能障礙[8]；即疾病起自遠端的神經末梢或神經肌肉接頭，并逆行進展至胞體。研究顯示SOD1G93A小鼠在臨床癥狀出現之前，肌肉中就存在遠端軸突和NMJ的改變；對一名意外死亡的散發性ALS患者的尸檢顯示，運動皮質正常，皮質脊髓束未見變性，肌肉的失神經和再神經變化[15,16]。這些結果共同揭示了遠端運動神經末梢以及NMJ在ALS疾病發生和進展過程中起到的重要作用。鑒于ALS發病機制的復雜性，我們有理由認為，順行死亡和逆行死亡過程可以相互獨立地發生，無論進展方式如何，NMJ的解體導致骨骼肌失神經，是ALS臨床癥狀發生和發病機制中的一個關鍵環節[17]。

3 結 論

對于早期肌無力癥狀明顯伴有顯著的RNS低頻遞減現象，常規治療效果不佳的患者，要考慮ALS可能。某些ALS患者RNS低頻遞減現象早于其它所有電生理指標異常，以及副神經RNS出現低頻遞減而不伴相應肌肉的臨床和EMG受累時，均提示這部分ALS患者存在發病起源于運動神經末梢或NMJ而逆行向神經元胞體發展的可能。