右美托咪定對腦缺血再灌注損傷保護機制的研究進展

張 冰綜述， 鄒楠楠， 呂 靖， 盧銀忠， 張光明， 李 清審校

腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)是發生在腦梗死后行溶栓或者介入治療使血流恢復再通，而引起的一系列病理損傷，其具體機制目前尚不清楚，氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡和細胞自噬等是其重要的損傷機制。腦缺血再灌注損傷已成為神經外科手術、心臟手術后和大動脈手術術中和術后的主要并發癥之一，如何治療和干預腦缺血再灌注損傷具有重要意義。右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗交感神經等作用，廣泛應用于臨床麻醉和ICU中。

有研究表明，右美托咪定可以通過減弱氧化應激、抑制炎癥反應、抑制細胞凋亡和調節細胞自噬，從而改善腦缺血再灌注損傷。本文將從不同的作用機制展開，綜述最新的右美托咪定對腦缺血再灌注損傷保護作用的研究進展。

1 減輕氧化應激損傷

氧化應激是指在代謝過程中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成過多或清除能力降低，使氧化和抗氧化系統的動態平衡破壞，從而引起組織損傷的病理過程。ROS包括超氧陰離子自由基(·O2-)、羥基自由基(·OH)以及過氧化氫(H2O2)等，其過量產生會通過一系列級聯反應與周圍的生物大分子如DNA、蛋白質、糖和脂質發生反應，導致細胞功能紊亂，甚至引起細胞死亡[1]。其中，脂質過氧化產物丙二醛(MDA)、4-羥基壬烯醛(HNE)和丙烯醛還可以導致蛋白質功能障礙、谷胱甘肽過度消耗，從而導致更嚴重的氧化應激損傷[2]。而體內的抗氧化物酶，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)以及硫氧還蛋白過氧化物酶(TPx)等，可以清除·O2-、·OH、H2O2等氧化物分子，從而減少其對機體的損傷[3]。大腦因其高能耗而極易遭受氧化應激，這在腦缺血再灌注損傷發生中起重要作用。

Shen等[4]采用心跳驟停模型使家豬心臟停搏8 min后進行心肺復蘇搶救，復蘇成功后給予右美托咪定靜脈注射，結果發現，右美托咪定組比對照組MDA表達水平明顯降低、SOD表達水平明顯提高、腦組織損傷明顯減輕，這表明右美托咪定可以通過清除腦內的自由基過度積累、提高抗氧化酶水平，從而抵抗氧化應激對腦缺血再灌注的損傷。另有研究采用大鼠大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型，研究右美托咪定對腦缺血再灌注損傷的保護作用，結果發現右美托咪定可以顯著大鼠腦缺血再灌注后MDA、4-HNE水平，減少腦梗死體積，發揮腦缺血再灌注損傷保護作用[5]。

核因子E2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是維持細胞內氧化還原穩態的最重要的轉錄因子，在生理條件下，Nrf2與其生理抑制劑Keap1結合于細胞質中，通過其蛋白酶體介導的泛素化降解維持其胞質內低水平；當氧化應激發生時，Nrf2與Keap1解離，易位到細胞核中發生核內聚集；在細胞核中Nrf2與抗氧化反應元件結合，促進抗氧化酶和解毒酶基因的表達，從而發揮抗氧化應激的作用[6]。Chen等[7]研究表明，右美托咪定可以通過NFAT5/SIRT1信號促進Nrf2核轉位增加，降低ROS、MDA水平。右美托咪定還可以通過miR-205-5p/HMGB1通路提升Nrf2及其下游蛋白HO-1表達，降低體內過氧化物水平并提高抗氧化酶水平，降低腦缺血再灌注時腦梗死體積、Longa’s神經功能評分等，從而減輕腦缺血再灌注損傷[8]。

此外，右美托咪定可以通過調控SNHG11/miR-324-3p/VEGFA通路提升腦缺血再灌注時抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT表達水平；降低MDA水平、提升細胞存活率、降低細胞凋亡等，發揮腦保護作用[9]。

綜上，右美托咪定可以清除腦缺血再灌注時過量產生的氧化物、提高抗氧化酶表達，減輕氧化應激，發揮腦保護作用。

2 抑制炎癥反應

炎癥反應是腦缺血再灌注損傷的重要病理生理機制，參與了其發生和發展。腦缺血再灌注后，腦組織及外周血中均有炎性細胞浸潤和炎癥因子增加，觸發了多種機制，從而加重腦缺血再灌注損傷[10,11]。多項研究表明，大鼠在MCAO模型建立后炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達明顯增高，給予右美托咪定后炎癥因子表達水平均顯著下降，表明右美托咪定可以抑制腦缺血再灌注損傷中的炎癥反應[7,8,12]。

TLR4為Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)家族一員，負責監視與識別機體各種病原體相關分子模式并啟動免疫反應[13]。在腦缺血再灌注損傷發生時，本存在于細胞內的病原體相關分子模式(如HMGB1、ATP等)釋放到細胞外，被TLR4所識別[14]，進而激活NF-κB轉錄因子，通過級聯反應誘導后續免疫以及炎癥因子的釋放[15]。多項研究表明[16,17]，大鼠MCAO模型建立后炎癥因子表達明顯增加，而右美托咪定可以通過TLR4/NF-κB信號通路降低炎癥因子的表達，提示TLR4/NF-κB信號通路在右美托咪定抗炎中發揮重要作用。

綜上，右美托咪定可以通過降低炎癥因子的表達水平，抑制炎癥反應，從而發揮抗腦缺血再灌注損傷的作用。

3 減少神經元細胞凋亡

在腦缺血再灌注發生時，凋亡信號常激活線粒體凋亡途徑，通過激活Bax/Bak、釋放細胞色素C(Cytochrome C,CytC)及凋亡誘導因子等，激活caspase級聯反應，導致細胞凋亡。Wu等[18]采用神經元細胞OGD模型發現，右美托咪定預處理可以顯著降低神經元細胞凋亡數量，緩解缺血再灌注引起的細胞皺縮、DNA片段化，同時抑制Bax由胞漿向線粒體膜轉位、降低線粒體膜電位、減少CytC釋放、降低caspase-9/-3/-6活性，從而發揮抗凋亡作用。

缺氧誘導因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是調節低氧環境下的適應性反應至關重要的轉錄因子，它可通過調節下游眾多的靶基因參與腦缺血再灌注損傷。Wang[19]等研究表明，右美托咪定可以通過抑制HIF-1α減少大鼠神經元細胞凋亡數量，同時降低Bax、cleaved caspase-3及相關凋亡蛋白表達，提高抗凋亡蛋白Bcl-2表達，從而減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。Gao等[20]研究表明，右美托咪定可以通過激活HIF-1α/p53信號通路，提高神經球蛋白Ngb表達，抑制神經元細胞凋亡，降低CytC及凋亡相關蛋白表達，減輕大鼠腦缺氧復氧帶來的損傷。

綜上，右美托咪定可通過減輕細胞凋亡，發揮抗腦缺血再灌注損傷的作用。

4 調節細胞自噬

自噬是指細胞自身的胞質蛋白或細胞器被吞噬后包裹形成囊泡，與溶酶體融合進而降解被吞噬的內容物[21]。在腦缺血再灌注損傷發生時，內質網應激產生的大量未折疊的蛋白、興奮毒性介導的NMDA受體激活、細胞內鈣過載、ROS過度產生和炎癥反應等都參與了自噬的激活[22]。右美托咪定可以通過調節自噬發揮抗腦缺血再灌注損傷的作用，但其具體調節方向根據應激的作用強度和作用時間而有所不同。研究表明，右美托咪定可以通過JNK通路抑制MCAO模型大鼠自噬減輕腦缺血再灌注損傷，具體表現為透射電鏡下自噬程度降低，線粒體腫脹減輕、線粒體嵴斷裂減少及空泡化減少，以及Beclin1、LC3-Ⅱ/Ⅰ表達降低[23]；右美托咪定還可以通過提高HIF-1α表達抑制神經元自噬，從而減輕腦缺血再灌注損傷。但是Zhu等[24]研究表明，右美托咪定可以誘導星形膠質細胞OGD時自噬增加(Beclin1、LC3-Ⅱ/Ⅰ升高，p62降低)，從而提高細胞存活，自噬誘導劑雷帕霉素(rapamycin,RAPA)可以促進右美托咪定的保護作用，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)部分抵消了右美托咪定的保護作用，且這些效應與TSC2-mTOR-4EBP1信號通路有關。

此外，線粒體自噬也是腦缺血再灌注損傷一種重要的死亡途徑。腦缺血再灌注損傷會導致線粒體受損，受損的線粒體會產生大量的ROS引起氧化應激、釋放CytC引發凋亡級聯反應等，所以及時地清除受損的線粒體非常重要。Tang等[25]研究發現，右美托咪定可以通過抑制鈣離子通道MCU而抑制過多的線粒體自噬，從而發揮抗腦缺血再灌注損傷作用；缺氧復氧損傷后，在透射電鏡下觀察到神經元細胞完整線粒體數量減少，自噬小體數量明顯增加，而右美托咪定顯著逆轉了上述改變，并且降低了LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1表達，提高p62、TOM20、Bcl-2表達。

綜上，右美托咪定可以通過調節細胞自噬而發揮抗腦缺血再灌注損傷的作用。

5 總結展望

右美托咪定作為一種臨床麻醉和ICU中的常用藥物，對腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用，但其具體機制尚未完全闡明，其中氧化應激、炎癥反應、凋亡和自噬是關鍵的細胞功能機制，所涉及信號通路繁多，且各機制之間、各信號通路之間、機制與信號通路之間的聯系和相互作用亦未完全闡明，而右美托咪定可以通過其中的一種或者多種機制共同來對抗腦缺血再灌注損傷。且現有研究表明，在缺血再灌注時細胞也會發生鐵死亡和焦亡[26,27]，而右美托咪定對細胞鐵死亡和焦亡均有調控作用[28,29]，但目前關于右美托咪定在腦缺血再灌注損傷中調控細胞鐵死亡和焦亡的研究甚少，還需要進一步研究驗證。目前關于右美托咪定對腦缺血再灌注損傷保護機制的研究主要是基于實驗動物和細胞學研究，涉及臨床的研究和轉化結果很少，需要大量的臨床研究考察來印證基礎研究結果，以為臨床治療腦缺血再灌注損傷提供理論依據。總之，右美托咪定是一種極具有潛力的藥物，有希望在臨床預防和治療腦缺血再灌注損傷中發揮重要作用。