存在腦血管危險(xiǎn)因素CADASIL家系的研究

侯賽賽， 李燕梅

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarctsand eukoencephalopathy,CADASIL)是一種常見(jiàn)的單基因遺傳的腦小血管疾病[1]，由人類19號(hào)染色體短臂上的Notch3基因突變所致[2]，主要的臨床特征包括有先兆的偏頭痛、腦卒中、情感障礙和認(rèn)知功能減退[3]。目前臨床報(bào)道在CADASIL患者中已檢測(cè)到300多個(gè)Notch3突變[4]。診斷和治療本病的難點(diǎn)在于不同種族及地域CADASIL患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、基因突變類型差異較大。本文通過(guò)發(fā)現(xiàn)1例存在腦血管危險(xiǎn)因素但臨床癥狀不典型的腦梗死患者，對(duì)其及家屬進(jìn)行核磁共振、基因檢測(cè)等相關(guān)檢查以明確診斷，指導(dǎo)臨床用藥及判斷患者愈后，對(duì)存在腦血管危險(xiǎn)因素的具有特殊臨床癥狀的腦梗死患者提供系統(tǒng)的診療思路。

1 對(duì)象及方法

1.1 對(duì)象 疑似CADASIL患者1例及其直系親屬(父母及兒子)共4人，其中男3例，女1例。本研究得到河南中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料 先證者男，45歲，祖籍河南，5 m前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢無(wú)力，伴反應(yīng)遲鈍、頭痛，至當(dāng)?shù)剜l(xiāng)衛(wèi)生院就診，診斷為“腦梗死”對(duì)癥治療(具體用藥不詳)，出院后口服“阿司匹林腸溶片 0.1 g qd,辛伐他汀鈣片20 mg qd,腦心痛膠囊2片 tid”。1 w前家屬發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知障礙，有迷路、尿失禁現(xiàn)象。2019年10月來(lái)我院就診。既往史：偏頭痛10余年，未正規(guī)治療，高血壓病史5 y余，間斷口服藥物治療，血壓控制不佳；無(wú)吸煙、飲酒史；專科檢查：神志清，意識(shí)內(nèi)容正常，語(yǔ)言流利，計(jì)算力差(93-7=？)，記憶力、定向力、理解力、判斷力均差，顱神經(jīng)征(-),左下肢肌力Ⅳ級(jí)，左下肢肌張力稍高，余肌力、肌張力均正常，四肢腱反射對(duì)稱存在，四肢深淺感覺(jué)既共濟(jì)運(yùn)動(dòng)未見(jiàn)異常，閉目難立征(-)，腦膜刺激征(-)，雙側(cè)巴氏征(+)。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、甲功、肝功、腎功、血栓止血相關(guān)檢測(cè)、糖化血紅蛋白、血清腫瘤標(biāo)志物、血脂血糖均未見(jiàn)異常，維生素B12 123 pg/ml,同型半胱氨酸55.9 μmol/L，MMSE評(píng)分19分。家系圖譜(見(jiàn)圖1)。

圖1 先證者家系圖譜

2 結(jié) 果

2.1 影像結(jié)果 先證者核磁共振回示急性腦梗死、多發(fā)腔隙性腦梗死、多發(fā)含鐵血黃素沉積、腦白質(zhì)病變、腦動(dòng)脈硬化；先證者父親核磁共振回示多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變。影像結(jié)果(見(jiàn)圖2)。

圖2 A：DWI序列右側(cè)丘腦高信號(hào)提示新鮮梗死灶；B：側(cè)腦室旁長(zhǎng)T2信號(hào)影、Flair低信號(hào)，提示多發(fā)腔隙性梗死灶;C：側(cè)腦室旁Flair稍高信號(hào)，提示腦白質(zhì)病變；D：Swi提示右側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、枕葉多發(fā)點(diǎn)狀、類圓形低信號(hào)影，考慮多發(fā)含鐵血黃素沉積；E：先證者父親雙側(cè)側(cè)腦室旁小片狀、斑片狀長(zhǎng)T2信號(hào)影、Flair低信號(hào)，提示多發(fā)腔隙性梗死灶;F：先證者父親側(cè)腦室旁多發(fā)斑片狀Flair呈稍高信號(hào)，提示腦白質(zhì)病變

2.2 基因檢測(cè)結(jié)果 先癥者及其父親19號(hào)染色體NOTCH3基因11號(hào)外顯子存在雜合突變c．1774C>T(p．R592C)，母親及兒子未見(jiàn)異常(見(jiàn)圖3)。

圖3 A:患者Notch3基因第11號(hào)外顯子測(cè)序圖譜;B:父親第11號(hào)外顯子測(cè)序圖譜;C:母親Notch3基因第11號(hào)外顯子測(cè)序圖譜;D:兒子第 11 號(hào)外顯子測(cè)序圖譜

2.3 治療方法及隨訪 患者入院查DWI提示新鮮腦梗死，急性期腦梗死常規(guī)治療，結(jié)合患者基因、SWI結(jié)果，患者為大量腦微出血的CADASIL患者，并同時(shí)存在高血壓、高同型半胱氨酸血癥兩個(gè)危險(xiǎn)因素，考慮大量微出血是CADASIL患者出血的危險(xiǎn)因素，所以暫不考慮抗栓藥物，給予降脂穩(wěn)斑、控制血壓、降低hcy對(duì)癥治療，患者肢體無(wú)力、認(rèn)知功能改善后予以出院。 隨訪2 m，患者生活自理，可完成簡(jiǎn)單工作。

3 討 論

CADASIL是由 Notch3基因突變所致腦小血管疾病[1]，其自然病程[5，6]可分為3個(gè)階段：20～40歲：頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的腦白質(zhì)影像學(xué)病灶；40～60 歲：卒中樣發(fā)作，明確的神經(jīng)功能障礙，基底節(jié)區(qū)腔隙梗死灶及半球白質(zhì)融合成片的聯(lián)合病灶；大于60歲：近半數(shù)出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆與假性延髓性麻痹。頭部磁共振[7]大腦白質(zhì)對(duì)稱性高信號(hào)病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶。結(jié)合本病例先癥者中年起病，以反復(fù)卒中、認(rèn)知障礙及偏頭痛為主要臨床表現(xiàn)，頭部核磁提示新鮮梗死灶、多發(fā)腔隙性梗死灶、腦白質(zhì)病變以及多發(fā)含鐵血黃素沉積，先證者及其父親Notch3基因11號(hào)外顯子區(qū)c.1774C>T突變，在中國(guó)漢族是首次發(fā)現(xiàn)的突變?yōu)辄c(diǎn)，之前在外國(guó)文獻(xiàn)有報(bào)道[8]，可以明確診斷為CADASIL。

患者以四肢無(wú)力及認(rèn)知功能障礙為主訴住院，入院后詳細(xì)詢問(wèn)病史，患者既往偏頭痛病史，所以此患者CADASIL的首發(fā)癥狀乃為偏頭痛，一項(xiàng)以偏頭痛為首發(fā)癥狀的CADASIL的家系研究結(jié)果顯示[9]，有偏頭痛及卒中癥狀CADASIL檢測(cè)出Notch3基因第14外顯子的 2182C>T突變,導(dǎo)致第728位的精氨酸被半胱氨酸替換,先癥者女兒只有偏頭痛癥狀也檢測(cè)出相同突變，而無(wú)任何癥狀的妹妹基因檢測(cè)未見(jiàn)任何異常，結(jié)合本研究檢測(cè)結(jié)果Notch3基因第11號(hào)外顯子的1774C>T(p．R592C)，導(dǎo)致第592位的精氨酸被半胱氨酸替換,說(shuō)明相同位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致不同的臨床癥狀，而不同位點(diǎn)的突變則會(huì)導(dǎo)致相同的臨床癥狀，從側(cè)面反映此病診斷的復(fù)雜性，所以對(duì)予有家族史的偏頭痛患者，特別是先兆性偏頭痛，應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行核磁共振檢查，必要時(shí)基因檢測(cè)以明確診斷，提高CADASIL的診斷率。

腦微出血(cerebral microbleeds，CM)并非CADASIL的特征影像表現(xiàn)[7]，但其與本病的治療及愈后關(guān)系緊密，所以也越來(lái)越引起臨床工作者的關(guān)注。研究顯示[10]腦微出血發(fā)生率為31%～69%，主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、白質(zhì)、丘腦和腦干，原因可能與CADASIL本身病變、抗栓藥物的使用、白質(zhì)病變范圍、腔梗數(shù)量以及患者年齡有關(guān)[11，12]。梯度回波像和磁敏感加權(quán)成像對(duì)腦微出血具有很好的顯示能力，表現(xiàn)為圓點(diǎn)狀低信號(hào)。有研究[13～16]提示：CMB數(shù)量≥9是CADASIL是腦出血的獨(dú)立相關(guān)因素。Lian等[13]認(rèn)為SWI對(duì)腦內(nèi)微出血灶的檢出有助于臨床預(yù)測(cè)CADASIL患者自發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗血栓類藥物。通過(guò)PubMed、SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)，2000年-2019年共報(bào)道33例以腦出血為表現(xiàn)的CADASIL患者，中國(guó)人占14例，63.64%(21/33)的患伴有高血壓，發(fā)生在11號(hào)外顯子共15例[17]，并且有研究報(bào)道在腦出血患者中可以檢測(cè)到基因突變[18]。所以對(duì)于存在危險(xiǎn)因素疑似CADASIL的腦出血患者，應(yīng)常規(guī)篩查SWI以明確顱內(nèi)微出血病灶的情況，必要時(shí)行基因檢測(cè)以明確診斷，選擇合適的治療方案及準(zhǔn)確的評(píng)估患者的愈后。

CADASIL是一種危及生命和致殘的疾病。盡管目前已經(jīng)取得了進(jìn)展，但目前還沒(méi)有治愈疾病的方法，目前主要治療方法是經(jīng)驗(yàn)性治療緩解疾病癥狀[19]。最近有研究報(bào)道鹽酸洛美利嗪片對(duì)CADASIL繼發(fā)性卒中具有預(yù)防作用[20]。仍需要進(jìn)一步的病理研究、數(shù)據(jù)匯總以及多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究，以確定CADADIL的循證療法。

CADASIL的臨床表型、基因型及影像特征無(wú)明顯的規(guī)律，目前來(lái)說(shuō)，診斷本病主要依靠詢問(wèn)病史、神經(jīng)體格檢查、核磁共振檢查及基因檢測(cè)等方面綜合評(píng)估。本研究提高了對(duì)急性卒中罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，對(duì)于特殊臨床表現(xiàn)或影像特征的患者，完善核磁共振、基因檢測(cè)等相關(guān)檢查以明確診斷，更好的指導(dǎo)臨床用藥及判斷患者愈后。