臨床診斷的類風濕性腦血管炎1例報告

陳 怡， 雷曉陽， 蒲 胤， 賀 電

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的中樞神經系統受累主要包括腦膜炎、類風濕結節和類風濕性腦血管炎(rheumatoid cerebral vasculitis,RCV)[1]，以上關節外并發癥的確診依賴于組織病理學。然而，在臨床工作中病理活檢的開展并不是總能進行，臨床診斷作為最高診斷更為普遍。本文報道1例臨床診斷的類風濕性腦血管炎。

1 臨床資料

男性患者，54歲，因“精神行為異常1 y余伴四肢抽動4 d”于2020年1月首次入院?；颊? y余前突發胡言亂語、雙手揮舞，持續十余分鐘后逐漸好轉，伴頭痛、反應遲鈍，反復發作，未診治；4 d前出現四肢抽動，期間發生一次癇樣發作，表現為四肢抽搐，雙眼向右凝視、呼之不應，伴雙手麻木、無大小便失禁等。既往雙手近端指間關節麻木、僵硬、疼痛病史，以晨起為重，活動后好轉。查體：雙手近端指間關節略成梭形腫脹。反應遲鈍，言語欠流利，對答不切題。顱神經(-)。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力5級，四肢肌張力稍高。病理征及腦膜刺激征陰性。查血常規、肝腎功能、血糖水平、類風濕因子(RF)水平正常，HIV抗體、TP抗體、甲狀腺抗體、抗核抗體譜均陰性。血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)存在異常(見表1)。行腰椎穿刺術：顱內壓130 mmH2O，腦脊液常規、生化指標、白介素6水平均正常，腦脊液革蘭染色、墨汁染色、抗酸染色、腦脊液病毒抗體全套(TORCH)、細菌培養、結核分枝桿菌核酸檢測均無異常。頸部血管超聲、胸部CT均未見異常?；颊呔茏鲭p手MR平掃。頭部MR平掃示左側頂枕葉交界區異常信號(見圖1A)，增強示同部位異常強化結節(見圖1B)。頭部SWI、DWI、MRA均無異常。臨床診斷為左側頂枕葉炎性肉芽腫 繼發性癲癇，予丙戊酸鈉緩釋片(500 mg Bid)控制癲癇，甲潑尼龍(250 mg，階梯式減量)抗炎后，未再出現癲癇發作。出院后繼續口服丙戊酸鈉緩釋片、甲潑尼龍片(40 mg，1 w減4 mg)，減至8 mg時，患者自行停服丙戊酸鈉和甲潑尼龍。

2020年3月患者再因四肢抽搐入院，主要癥狀與上一次發病類似，但出現右側肢體無力(肌力3+級)。入院查ESR、CRP、CCP仍存在異常(見表1)，余血液生化指標正常。腦脊液常規、生化指標無異常。頭部MR平掃示左側頂枕葉皮質區異常信號影(見圖1C、D)，增強未見強化結節，新增雙側枕部腦膜強化(見圖1E)。臨床診斷考慮RCV，建議患者行腦組織活檢以明確，但患者拒絕，予甲潑尼龍抗炎、丙戊酸鈉控制癲癇(同首次入院)，患者未再出現肢體抽搐，但右側肢體無力無改善。查PET-CT示左側枕葉片狀密度減低影(見圖2A～C)；左側頂枕葉皮質區葡萄糖代謝減低，而鄰近皮質區深部葡萄糖代謝增高(見圖2D～F)。頭部MR平掃示左側頂枕葉皮質區病灶范圍較前擴大且出現腦白質深部高信號(見圖1F、G)，與PET-CT葡萄糖代謝分布一致。患者自行停藥后對激素不敏感，立予甲潑尼龍(1 g靜滴，階梯式減量)沖擊聯合環磷酰胺(前兩日各400 mg，第三、四日各600 mg)治療，右側肢體無力癥狀改善(肌力4+級)。出院后于當地醫院輸過一次環磷酰胺(800 mg)。

圖2 A～C:患者第二次入院頭部PET-CT表現：左側枕葉片狀密度減低影；D～F:左側頂枕葉皮質區葡萄糖代謝減低，而鄰近皮質區深部葡萄糖代謝增高

2020年5月患者返院輸環磷酰胺(800 mg)，查血僅CCP存在異常(見表1)。頭部MR T2WI/FLAIR像左側頂枕葉皮質區病灶改善，但腦白質深部高信號仍存在(見圖1H、I)，增強掃描未見腦膜強化。出院后患者未繼續輸環磷酰胺，繼續口服丙戊酸鈉控制癲癇。目前已隨訪患者1 y，癲癇未再發作，右側肢體肌力4+級。

表1 患者3次入院血清學指標變化水平

圖1 A:患者首次入院頭部MR平掃示左側頂枕葉交界區異常信號;B:增強示左側頂枕葉交界區異常強化結節；C、D:第二次入院頭部MR平掃示左側頂枕葉皮質區異常信號影;E:增強示雙側枕部腦膜異常強化;F、G:復查頭部MR平掃示左側頂枕葉皮質區病灶范圍較前擴大，新增腦白質深部高信號；H、I:第三次入院頭部MR T2WI/FLAIR像左側頂枕葉腦白質深部高信號，皮質區病灶范圍縮小

2 討 論

RCV是RA罕見但嚴重的關節外表現，是一種中小型血管壞死性血管炎，確診常需有創的腦組織活檢，纖維蛋白樣壞死和內膜增生是其常見的組織病理學表現，卒中、癲癇、癡呆及神經精神障礙是常見的臨床表現[1]。RCV尚無明確的臨床診斷標準。在本案例中，高水平的ESR、CRP，頭部MR平掃皮質區病灶范圍擴大的部分在PET-CT上表現為葡萄糖代謝增高，結合頭部CT未見占位病變，故考慮左側頂枕葉皮質區病灶為炎性病灶。另外，腦脊液相關檢查無異?？膳懦腥拘阅X病。抗核抗體譜、心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均無異常，不優先考慮其他結締組織病所致炎性腦病。

值得注意的是3次入院始終高水平的CCP，雖然RF陰性，但CCP對診斷RA高度特異且疾病發作時CCP陽性是進展為RA的良好預測因子[2]，結合患者早期手關節受累的典型癥狀與體征，臨床診斷RA。Turesson C發現CCP與RA嚴重的關節外表現密切相關，而RCV作為RA嚴重的關節外表現，有研究指出內皮細胞功能障礙是類風濕性血管炎發生的潛在機制[3,4]。Hjeltnes G等人發現CCP與RA患者的內皮功能受損相關[5]，可能是反應內皮功能障礙的一項早期指標。

另有文獻指出，腫瘤壞死因子(TNF)參與內皮細胞活化[6]，后者是內皮功能障礙的先兆[7]，而CCP本身或含有CCP的免疫復合物可促進TNF的產生[8]，TNF抑制劑治療RCV有效能夠證明這一點。至此，認為CCP與RCV存在密切關系，而內皮細胞功能障礙是否作為中間的直接或間接的聯系橋梁值得進一步研究。提示臨床醫生在評估病因不明的腦部疾患時，若持續出現高水平的CCP，能夠相應地考慮到RCV的可能。

就既往報道的RCV影像學表現而言，雙側病變與單側病變的發病率幾乎相同，且大部分病變位于皮質下或白質[9]，結合本報告影像學表現與文獻報道相符，支持RCV的臨床診斷。

患者停服激素1 w后癥狀復發并出現右側肢體無力，頭部MR增強示雙側枕部腦膜強化，繼續單用激素治療無效且復查的頭部MR平掃提示病灶范圍擴大，故聯合環磷酰胺治療，患者癥狀、血清學指標明顯改善，影像學顯示病灶范圍縮小，未見腦膜強化，對治療的反應性也支持RCV的臨床診斷。另外，聯合治療后腦白質深部病變無縮小趨勢，解釋可能為在整個診療過程中晚期才聯合環磷酰胺治療且累計劑量(3.6 g)似乎才剛剛起效，患者便停止繼續使用環磷酰胺，提示更早期、長療程、足劑量的包括環磷酰胺在內的聯合免疫抑制治療可能會更有效。