結節性硬化癥伴梗阻性腦積水1例報告并文獻復習

陳曉宇， 鄧 建， 范彩麗， 袁天童， 田倩倩， 李雪梅

結節性硬化癥(tuberous sclerosis)為一種常染色體顯性遺傳神經皮膚病，發病率約1/6000～1/10000[1]，男性多見，于19世紀80年代首次由Bourneville提出，故又稱為“Bourneville”病[2]。該病以嚴重的皮膚損害、癲癇發作、智力功能下降為主要臨床表現，可累及皮膚、心、腎、腦、肺等，典型的臨床三聯征為：癲癇、智力障礙、面部血管纖維瘤，少數患者合并室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)致梗阻性腦積水，產生相應臨床表現[3,4]。現將我院收治的1例 TSC合并SEGA并梗阻性腦積水報道如下。

1 臨床資料

患者，男，25歲，因“發作性四肢抽搐5 y，雙眼視力下降15 d”于2020年4月28日收住濰坊醫學院附屬醫院神經內科。5 y前患者被人發現出現四肢抽搐、意識喪失、摔倒在地，伴小便失禁，持續5 min左右可緩解，發作頻率不定，間歇期14 d～2 m不等。3 y前出現發作性意識喪失伴四肢強直、抽搐，伴口吐白沫、雙眼上視、小便失禁，持續5 min左右可緩解，無明顯誘發因素，夜間亦可發作，發作頻率無法詳述，期間多次出現“愣神”，無肢體不自主運動，持續3～10 min可緩解，對發作過程無回憶，現規律服用“德巴金 0.5 bid”治療。15 d前患者出現左眼視物模糊，視力進行性下降，7 d前眼前僅見手動，伴全頭部脹痛，癥狀持續存在。既往頭胎順產，未婚未育，1弟1妹發育正常，其父于6歲左右出現“面部纖維血管瘤(見圖1)”，出生即見以口周為主的面部丘疹(見圖2、3)。查體：右側面部隆起，口鼻三角區及下頜處多發淡紅色蠟樣丘疹，簇狀分布，右側鼻翼外側為著。右足拇趾、左手示指甲溝可見紅色質硬贅生物，大小約1 cm(見圖4、5)。智力低下，左眼視力10 cm/HM，雙眼視網膜在位，視乳頭色紅，邊界欠清，水腫明顯，右側鼻唇溝淺(面部隆起)，余查體大致正常。輔助檢查：肌酐(酶法)149 μmol/L(59～104 μmol/L)。腰椎穿刺：腦壓初壓冒管(≥300 mmH2O)，腦脊液無色透明，腦脊液乳酸脫氫酶53 U/L(10～25 U/L)；蛋白3.47 g/L(0～0.4 g/L)，蛋白定性(+)。眼底熒光素血管造影(FFA)：繼發性雙眼視神經視網膜病變。動態腦電圖(見圖6)：右側顳區及顴弓下電極尖波、尖慢波發放，睡眠期著。雙腎及腎血管超聲示：雙腎彌漫性病變；右腎囊腫。心臟超聲、心電圖正常。頭部MRI(見圖7)雙側側腦室內多發結節、大腦皮質多發異常信號，符合結節性硬化，雙側腦室前角增大結節阻塞室間孔并腦積水。頭部增強MRI(見圖8)雙側側腦室前部結節明顯強化，符合結節性硬化并室管膜下巨細胞性星形細胞瘤。腹部CT(見圖9)肝內、脾臟、雙側腎區多發混雜密度影，考慮多發血管平滑肌脂肪瘤。患者家屬因個人原因拒絕行基因檢測。臨床診斷：(1)結節性硬化癥合并SEGA并梗阻性腦積水；(2)癥狀性癲癇。診療經過：入院后予以抗癲癇、止痛、脫水降顱壓等治療，病情好轉出院，出院后規律應用“拉莫三嗪 50 mg qd、德巴金 0.5 bid”未再出現癲癇發作。后因“反復頭痛加劇”分別于2020年9月、2021年1月在我院治療，單純藥物療效差，于2021年1月17日住神經外科行腦室外引流術、腦室腹腔分流術，術后患者頭痛程度無改善，多學科會診后行“腦室內腫瘤切除+透明隔造瘺術”，病理(見圖10)符合室管膜下巨細胞星形細胞瘤(WHOI級)；免疫組化結果EMA(-)；PR(-)；GFAP(+)；S-100(+)；Vimentin(+)；NSE(-)；Ki-67陽性細胞約占3%。術后第1天、第2天患者頭痛程度較前明顯好轉，術后第3天患者再次出現劇烈頭痛，并出現發熱，加用抗感染治療，術后第6天，突發呼吸心臟驟停，搶救無效后死亡。死亡原因考慮腦疝。

圖1 其父面部纖維血管瘤;圖2、3 面部血管纖維瘤;圖4、5 甲周纖維瘤;圖6 右側顳區及顴弓下電極尖波、尖慢波發放，睡眠期著

圖7 MRI示雙側側腦室內多發結節、大腦皮質多發異常信號，符合結節性硬化，雙側腦室前角增大結節阻塞室間孔并腦積水；圖8 增強MRI示雙側側腦室前部結節明顯強化，符合結節性硬化并室管膜下巨細胞性星形細胞瘤；圖9 腹部CT考慮多發血管平滑肌脂肪瘤(肝脾內多發病變密度不一)；圖10 病理活檢符合SEGA(WHOⅠ級)

2 討 論

結節性硬化癥(tuberous sclerosis)為一種神經皮膚綜合征，通常在兒童及嬰兒期間，依據特征性皮膚改變、癲癇發作以及心、腦、腎中細胞過度生長或錯構瘤的出現被診斷。本病為常染色體顯性遺傳，TSC1、TSC2基因突變導致對雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制功能破壞，從而造成細胞增殖異常和錯構瘤，通常為良性增殖異常[5]，其中60%～70%左右為散發型病例，30%～40%左右為家族遺傳型[6]。本例患者其父面部疣狀皮損，不除外家族遺傳型可能，因拒行基因檢測未能確定。該病常可導致室管膜下結節(SEN)及管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，后者是一種較罕見的神經上皮組織腫瘤，病理下可見排列松散的星形細胞、巨細胞及異型神經元，胞核呈圓形或橢圓形，極少見核異型[7]。此病臨床表現多樣，皮損如面部皮脂腺瘤、皮膚脫失斑、“鯊革樣斑”、甲周纖維瘤等；中樞神經系統損害如癲癇、皮質腦畸形、結節性硬化綜合征相關神經精神障礙等，少數可出現錐體外系體征、偏癱、腱反射亢進等神經系統陽性體征，癲癇發作的首發年齡及頻率往往與智能水平呈正相關[6,8]，當SEGA逐漸生長阻塞室間孔、中腦導水管和腦室底時會導致梗阻性腦積水，患者出現以頭痛、嘔吐、視乳頭水腫為表現的顱內高壓三聯征[9]；另外常有腎血管平滑肌脂肪瘤、視網膜膠質瘤、心臟橫紋肌瘤、肺淋巴管肌瘤病、骨骼病變等其他損害[10]。影像學主要表現為室管膜下結節、腦皮質結節、室管膜下巨細胞性星形細胞瘤等，其中CT下室管膜下結節呈典型的“燭淚征”[4,9]。本例患者自幼學習成績差，有口鼻三角區及下頜多發血管纖維瘤、甲周纖維瘤、多形式癲癇發作、肝腎血管平滑肌脂肪瘤等改變，后期表現顱內高壓三聯征，符合典型的TSC合并多系統損害的表現。

本病臨床診斷以2012年國際TSC共識小組修訂的診斷標準為依據[11]，明確診斷必須符合2主征或1主征加≥2次征[6]。檢測出TSC1、TSC2突變可確定診斷。而本例中患者同時具備面部皮膚血管瘤、甲纖維瘤、多臟器血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞瘤等5項主要特征，并有病理結果支持，TSC基本診斷明確。該病臨床表現復雜，注意與神經纖維瘤(NF)病、腦顏面血管瘤病等相鑒別。

TSC作為一種多系統受累、高癲癇發作率伴智能減退的多器官遺傳病，目前已成為被醫生認識到的重要罕見疾病。該病以控制癲癇為治療重點，除基本抗癲癇藥物外，Zeng等學者研究表明mTOR抑制劑雷帕霉素可減輕神經系統癥狀[12]。當影像學監測出顱內腫瘤生長以及出現臨床表現時，手術切除目前仍為標準治療，指南推薦SEGA手術適應證為[7]：無臨床癥狀，監測到腫瘤生長或出現腦室增大；有臨床癥狀，早期出現癲癇加重或行為異常，后期出現顱內高壓。符合指南推薦的SEGA應盡早行手術治療，減輕腦積水表現，但對于大體積或有臨床表現的SEGA時，術后并發癥風險增高，包括感染、偏癱等[13]。本例患者顱內SEGA最大約13 mm，并出現因腦積水致劇烈頭痛等顱內高壓表現，符合上述指南推薦，除內科治療外，選擇行局麻下腦室外引流術+腦室腹腔分流術，腦室內腫瘤切除+透明隔造瘺術治療，術中完整切除腫瘤，術后積極給予脫水降顱壓抗感染等處理。該患者最終結局值得反思，有研究發現，術前可應用mTOR抑制劑輔助治療縮小腫瘤[14]，提高巨大體積的SEGA根治性切除機會、降低術后并發癥風險。該病例堪稱臨床罕見典型病例，結合相關文獻，能幫助我們年輕醫師早期識別該病，盡早選擇合適的治療方案，提高患者生存質量，延長患者生存時間。