羅沙司他膠囊治療腹膜透析患者腎性貧血的療效及用藥依從性調查

林海雪，周芳芳，朱蓓霞，薛聰平，羅群

腎性貧血是慢性腎臟病（CKD）的常見并發(fā)癥。根據2018年全國血液凈化病例信息登記系統數據顯示，透析治療前患者血紅蛋白（Hb）超過100 g/L的不足2/3，腹膜透析（PD）患者的達標率更低[1]。腎性貧血不僅降低患者生活質量，且增加透析患者心血管事件和死亡風險[2]。既往臨床上主要通過重組人促紅細胞生成素（rhEPO）、鐵劑糾正腎性貧血。但皮下或靜脈注射rhEPO會有疼痛感，且需在醫(yī)院進行治療，導致患者依從性差；同時部分患者出現鐵過載、促紅細胞生成素（EPO）低反應性等問題，有一定局限[3]。低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他膠囊可促進內源性EPO生成及改善鐵吸收利用，綜合調控促進紅細胞生成[4]。本研究觀察羅沙司他膠囊與rhEPO治療PD腎性貧血患者的療效、安全性及用藥依從性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1―12月中國科學院大學寧波華美醫(yī)院治療的維持性PD患者（穩(wěn)定透析時間＞3個月）64例。納入標準：（1）符合腎性貧血診斷標準；（2）年齡＞18歲；（3）患者知情同意加入本研究。排除標準：（1）隨訪時間＜3個月；（2）嚴重感染；（3）慢性活動性出血；（4）精神異常；（5）惡性腫瘤；（6）嚴重心、肝功能不全；（7）嚴重營養(yǎng)不良；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）臨床資料嚴重不全。根據治療藥物不同分為羅沙司他組和rhEPO組，兩組基線資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究獲得中國科學院大學寧波華美醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 rhEPO組給予rhEPO（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20010001），初始劑量每周100～150 IU/kg，皮下注射。羅沙司他組給予羅沙司他[琺博進（中國）醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司，國藥準字H20180024，規(guī)格：50 mg/粒]，40～60 kg者100 mg/次，＞60 kg者120 mg/次，每周3次口服。兩組均根據Hb水平調整劑量，每2～4周調整1次，直至維持正常水平。兩組均常規(guī)口服多糖鐵復合物膠囊[優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，國藥準字J20160027，規(guī)格：150 mg/粒]150～300 mg，1次/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 貧血指標 于治療前、治療3個月后空腹采集靜脈血2 ml，經抗凝處理后，使用LH750（美國貝克曼）血細胞分析儀檢測血液中的紅細胞計數（RBC）、Hb及紅細胞壓積（Hct）水平。

1.3.2 鐵代謝指標 于治療前、治療3個月后空腹采集靜3 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清，使用BN II System全自動蛋白分析儀（德國西門子）檢測血清鐵、鐵蛋白（SF）、總鐵結合力（TIBC）、轉鐵蛋白（TRF）水平。計算轉鐵蛋白飽和度（TSAT）=血清鐵/總鐵結合力×100%。

1.3.3 不良反應及用藥依從性情況 通過電話隨訪記錄患者治療過程中腹瀉、惡心、頭暈、高鉀血癥（血鉀＞5.0 mmol/L）[5]及肌肉脹痛等不良反應發(fā)生情況。根據Morisky依從性量表[6]評估患者用藥依從性情況，量表滿分為8分，得分低于6分為依從性低，6～8分為依從性中等，8分為依從性好，并記錄依從性低的原因。

1.4 統計方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗；偏態(tài)資料采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數資料比較采用2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組貧血指標比較 兩組治療前Hb、Hct、RBC水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療3個月后Hb、Hct及RBC水平水平均高于治療前（均P＜0.05），兩組間差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后貧血指標比較

2.2 兩組鐵代謝指標比較 兩組治療前血清鐵、TSAT、SF、TIBC及TRF水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）。羅沙司他組治療3個月后SF及TRF水平均高于治療前（均P＜0.05），且SF水平高于rhEPO組（P＜0.05）；而rhEPO組治療前后各項鐵代謝指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后鐵代謝指標比較

2.3 藥物不良反應情況 羅沙司他組高鉀血癥發(fā)生率低于rhEPO組，惡心發(fā)生率高于rhEPO組（均P＜0.05），兩組腹瀉、頭暈及肌肉脹痛發(fā)生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應情況比較

2.4 兩組藥物依從性比較 羅沙司他組依從性高于rhEPO組（2=24.665，P＜0.05），見表5。rhEPO組依從性低原因主要包括：注射部位肌肉疼痛；住家距離醫(yī)療機構遠，就醫(yī)注射不方便；因疾病原因不能獨自就醫(yī)，需要家人幫助，但又缺乏家庭社會支持；上臂皮下注射需要穿脫衣服，比較麻煩等。羅沙司他組在電話隨訪中大部分患者具有較高依從性，不存在上述低依從性原因。但本研究仍發(fā)現羅沙司他組有少部分患者因存在不良反應或藥物價格較貴，降低服藥依從性。

表5 兩組患者依從性比較 例（%）

3 討論

低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他，作為一種新型抗貧血口服藥物，可上調EPO及其受體的表達，改善鐵代謝，綜合改善貧血狀態(tài)[4]。羅沙司他III期臨床試驗結果顯示，與阿法依泊汀相比，羅沙司他在提升Hb水平上沒有顯著差別[7-8]。本研究也顯示PD患者治療3個月后羅沙司他組Hb、Hct及RBC水平均高于治療前（均P＜0.05），與rhEPO治療效果差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究還顯示羅沙司他還可顯著提升SF及TRF水平，且治療后SF水平高于rhEPO組（P＜0.05）。這提示羅沙司他可更全面地改善PD患者腎性貧血效果。從藥物不良反應上，羅沙司他組高鉀血癥發(fā)生率低于rhEPO組（P＜0.05），惡心發(fā)生率高于rhEPO組（P＜0.05），兩組腹瀉、頭暈及肌肉脹痛發(fā)生率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。這提示羅沙司他的安全性較好。

本研究發(fā)現PD患者口服羅沙司他依從性比注射rhEPO更高。注射rhEPO依從性低原因主要包括：注射部位肌肉疼痛，就醫(yī)注射不方便等；而口服羅沙司他依從性低原因主要為出現明顯惡心和藥品費用較貴。針對此，需加強藥物宣教，讓患者知曉羅沙司他基本的有關藥物知識。社會支持系統也對服用藥物依從性產生影響。因此，在做健康宣教時也應該將家屬納入宣教對象，讓他們了解如何服用羅沙司他，從而對患者起到督促提醒作用。口服羅沙司他后出現惡心主要與餐前口服有關，若改在餐后可緩解。在羅沙司他藥品說明書[9]上提示進食不會顯著影響羅沙司他的暴露量，可建議患者與食物同服，避免消化道反應，從而提高依從性。另外，PD患者通常有多種合并用藥如磷結合劑、含鎂/鋁抗酸劑等，與羅沙司他合用時需提醒患者注意在藥物使用前后至少間隔1 h服。

綜上所述，口服羅沙司他膠囊治療PD患者腎性貧血療效與rhEPO無明顯差異，且可提升SF及TRF水平，更全面地改善貧血效果；用藥依從性優(yōu)于rhEPO注射患者，尤其在目前疫情防控形勢下，羅沙司他膠囊可居家口服，具有明顯優(yōu)勢。但本研究樣本量較小，觀察時間短，羅沙司他的長期安全性還有待進一步證實。