從藥物構(gòu)效關(guān)系淺談藥學(xué)科研思維啟蒙教育

凌智群

(江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，湖北 武漢 430056)

《藥物化學(xué)》課程學(xué)習(xí)是基于專業(yè)基礎(chǔ)課程后、以藥物構(gòu)效關(guān)系為主軸的一門專業(yè)課程。其中二氫吡啶類(DHP)藥物作為一個非常經(jīng)典的藥物發(fā)現(xiàn)案例，展示了一個較為全面的有關(guān)藥學(xué)專業(yè)發(fā)散性科研思維和聚合性科研思維的啟蒙教育。本文主要從WHY、HOW、WHAT三個方面來探討其中藥學(xué)發(fā)散性科研思維和收斂性科研思維的初步構(gòu)建過程。

1 藥學(xué)發(fā)散性科研思維的初步構(gòu)建過程

1.1 藥物構(gòu)效關(guān)系概念的引入

藥物構(gòu)效關(guān)系概念的引入是藥學(xué)發(fā)散性科研思維初步構(gòu)建的關(guān)鍵，是解釋“藥物構(gòu)效關(guān)系”為什么會成為藥學(xué)科研思維發(fā)散源泉的基礎(chǔ)。“藥物構(gòu)效關(guān)系”這個概念由兩個部分組成，即“藥物”、“構(gòu)效關(guān)系”。首先是從藥物的概念著手，即藥物是一種特殊的化學(xué)品，其特性包括了物質(zhì)性和生物活性。其次，理解什么是“構(gòu)效關(guān)系”，即對藥物兩個特性之間的關(guān)系進(jìn)行探討。藥物的物質(zhì)性是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其相關(guān)的理化性質(zhì)等，藥物的生物活性是指其產(chǎn)生的服用該藥物人群所需要或不需要的生理作用。因此，藥物特性之間的關(guān)系可以進(jìn)一步理解為藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系，而且《藥物化學(xué)》教材的各個章節(jié)分別列舉了一系列經(jīng)典案例進(jìn)一步具體說明“構(gòu)效關(guān)系”概念。比如鈣離子拮抗劑二氫吡啶類(DHP)藥物，通過對比不同DHP藥物及生物活性之間的異同點(diǎn)來理解藥物構(gòu)效關(guān)系這個概念中的“關(guān)系”的內(nèi)涵外延。就共性來說，DHP藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核化學(xué)結(jié)構(gòu)，都具有能夠相對選擇性地與平滑肌細(xì)胞膜上L-型鈣通道結(jié)合的藥理作用機(jī)制，從而松馳血管平滑肌,降低血壓；就非共性而言，不同的DHP藥物母核化學(xué)結(jié)構(gòu)上連接化學(xué)基團(tuán)及連接位置不同，其相對應(yīng)的作用特點(diǎn)和用途各異。

1.2 藥物構(gòu)效關(guān)系的形成

為了進(jìn)一步解釋“藥物構(gòu)效關(guān)系”在藥學(xué)發(fā)散性科研思維的基礎(chǔ)性作用，必須強(qiáng)調(diào)藥物構(gòu)效關(guān)系是如何形成的，其所涉及的技巧性方法，將為藥學(xué)科研思維發(fā)散源泉“藥物構(gòu)效關(guān)系”提供流暢的通道。因此，在課堂教學(xué)中，往往可以采用抽絲剝繭，在對不同DHP藥物及生物活性之間的異同點(diǎn)進(jìn)行以下兩個方面討論的同時引入相關(guān)技術(shù)和設(shè)計思路：一方面是由同到異(見表1)，從化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，如何通過合成將苯基-1,4-二氫吡啶母核演變?yōu)椴煌珼HP藥物，這里面涉及到一系列藥物合成設(shè)計思路和方法；從藥理活性而言，不同DHP藥物在降壓的同時，所表現(xiàn)出來的藥物代謝動力學(xué)(如藥物的生物利用度和半衰期等)、治療效果(如藥效持續(xù)時間)以及用途等的差異所涉及的一系列臨床和動物、離體器官、細(xì)胞研究技術(shù)方法。另一方面則是由異到同(見表2)，針對DHP藥物生物活性，即患者需要的的生理活性，尋找DHP藥物結(jié)構(gòu)中能提供患者需要生理活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)共性特征，從而進(jìn)一步化學(xué)合成優(yōu)化DHP藥物。

1.3 藥物構(gòu)效關(guān)系的作用

在“藥物構(gòu)效關(guān)系”概念的引入和知曉其如何形成后，如何做才能為今后遇到問題時提供更多解決方案提供保障性作用呢？藥物化學(xué)教材中引入了兩種類型的實(shí)例，一是PHARMACEUTICAL CHEMISTRY，主要體現(xiàn)在藥物劑型和藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等具體生產(chǎn)實(shí)踐，如在藥物劑型方面，通過采用一定的技術(shù)手段，增大藥物溶解度和生物利用度，或制備長效制劑，延長藥物起效時間，降低血藥濃度波動，減少給藥次數(shù)和提高患者順應(yīng)性，或通過改變給藥途徑，避免首過消除,提高進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量等等；另一個是MEDICINAL CHEMISTRY，主要體現(xiàn)在藥物發(fā)現(xiàn)方面，如尋找先導(dǎo)化合物和探索疾病產(chǎn)生的機(jī)制等。其中藥物的安全性評價是上述兩類實(shí)例的共性(在另一篇文章中單獨(dú)提及)。當(dāng)然無論上述哪種類型，動手能力、觀察能力和實(shí)驗(yàn)設(shè)計能力都是“藥物構(gòu)效關(guān)系”重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容。

2 藥學(xué)收斂性科研思維的初步構(gòu)建過程

2.1 什么是藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范

上文在提及“藥物構(gòu)效關(guān)系”作為藥學(xué)發(fā)散性科研思維的一個思維源泉中，在課堂教學(xué)過程中，對于“藥效”更多的是強(qiáng)調(diào)的下面兩個方面：(1)藥物提供的是患者所需要的生理活性；(2)對于患者不需要的生理活性往往是通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化來解決，即更換一個新的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的藥物來替代原有的藥物。那么又該如何面對同一藥物或者說該藥物合成過程中的雜質(zhì)引起的患者不需要生理活性呢？這個問題如何不喧賓奪主但又讓學(xué)生記憶深刻是教學(xué)過程中把握好教學(xué)內(nèi)容重點(diǎn)、難點(diǎn)尺度的關(guān)鍵，因此，通常在講述藥物發(fā)現(xiàn)背景和具體應(yīng)用環(huán)節(jié)時來講述，即在藥物構(gòu)效關(guān)系作用提及的“藥物安全性評價”共性問題，則可以從思路設(shè)計上為藥學(xué)合乎邏輯規(guī)范提供了內(nèi)涵，由此從技術(shù)操作實(shí)施方面，衍生出一系列的檢測分析方法(以二氫吡啶類藥物(DHP)為例，見表3)。

表1 DHP代表藥物的結(jié)構(gòu)特征、作用特點(diǎn)及用途Table 1 The structural feature, effect characteristics and main application of DHP

表2 DHP藥物的類別、代表藥物、臨床應(yīng)用Table 2 The category, clinical practice form of DHP

表3 DHP藥物的含量測定方法Table 3 The determination method of DHP

2.2 如何制定藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范

“藥物安全性評價”在藥物化學(xué)課程教學(xué)過程中，一方面是通過基于藥物構(gòu)效關(guān)系中的“合理藥物設(shè)計”這一基本概念原理來表達(dá)出來的。由于藥物化學(xué)課程內(nèi)容涉及藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、解剖形態(tài)等多門基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程內(nèi)容，所以反映出“藥物安全性評價”的相關(guān)基本技術(shù)主要由其它課程中講解，藥物化學(xué)課堂主要是給同學(xué)們綜合整理相關(guān)信息，強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)設(shè)計思路、尤其是技術(shù)與技術(shù)之間前后使用順序帶來的效果，比如形態(tài)學(xué)與生物技術(shù)如何結(jié)合等。另一方面，基于藥物原料合成的工藝路線設(shè)計，不同的合成思路所產(chǎn)生的原材料成分分析，以及評價雜質(zhì)能否產(chǎn)生人體不需要的生理活性等。最終由此形成了藥物研發(fā)臨床前期的一些系列實(shí)驗(yàn)規(guī)范。

在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中，有的設(shè)計性實(shí)驗(yàn)安排是希望學(xué)生借助文獻(xiàn)論文資料，結(jié)合化學(xué)合成工藝設(shè)計來優(yōu)化藥物的合成方法，提高藥物的得率，簡化工藝流程；有的則結(jié)合藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)、生物技術(shù)等，對合成的藥物進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、藥效學(xué)研究；有的則結(jié)合藥物分析、藥劑學(xué)技術(shù)，對所合成藥物雜質(zhì)進(jìn)行定性定量分析，對所合成藥物進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)研究。所有的上述實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步有利于學(xué)生對“收斂性科研思維”的理解，進(jìn)而加深對“藥物安全性評價”這一“藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范”認(rèn)知。當(dāng)學(xué)生具體參與藥物研究發(fā)現(xiàn)的實(shí)踐過程中時，更容易熟練藥物臨床前實(shí)驗(yàn)具體細(xì)則的內(nèi)涵。

2.3 為什么制定藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范

學(xué)生在學(xué)習(xí)藥物化學(xué)課程過程中，對于“藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范”理解加深，主要表現(xiàn)在在規(guī)定的框架范圍之中，不僅僅因?yàn)樽⒅厮幬锇l(fā)現(xiàn)的重要性，而且也是逐漸培養(yǎng)一個良好藥學(xué)科研思維習(xí)慣的前提，即對“藥物安全性評價”足夠重視，從而逐步理解對于藥學(xué)合乎邏輯規(guī)范所制定細(xì)則起因。借助于藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程、參與老師組織的開放性實(shí)驗(yàn)活動以及創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)，將書本知識和動手實(shí)踐相結(jié)合，在試驗(yàn)中提高對藥學(xué)理論知識的認(rèn)知，在課堂書本學(xué)習(xí)過程中尋找一個面對實(shí)際問題時的共性的合理的解決方案思路，強(qiáng)調(diào)目標(biāo)明確、程序化思維培養(yǎng)，使得思路能夠一環(huán)扣一環(huán)，依據(jù)的就是基于“藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范”的收斂性科研思維模式。

3 結(jié) 語

藥學(xué)發(fā)散性科研思維的初步構(gòu)建過程是一個依據(jù)“藥物構(gòu)效關(guān)系概念的引入、藥物構(gòu)效關(guān)系的形成、藥物構(gòu)效關(guān)系的作用”等三個階段的漸進(jìn)行為，需要在教材不同章節(jié)的講解過程中不斷強(qiáng)化。教材中也列舉了一系列諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者的故事，來說明若要達(dá)到充分地自由發(fā)揮想象空間、充分變通以達(dá)到不同尋常的突破而需要奮斗的目標(biāo)。就這些案例而言，在課堂上講述不僅可以作為學(xué)生們的勵志題材，活躍課堂氣氛，而且還可以給立志成為藥學(xué)工作者的同學(xué)樹立一個人生觀、價值觀和生產(chǎn)力的標(biāo)桿。而藥學(xué)收斂性科研思維的初步構(gòu)建過程主要是依據(jù)“什么是藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范、如何制定藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范、為什么制定藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范”等三個階段的漸進(jìn)行為，需要在教材不同章節(jié)的講解過程中注重引導(dǎo)。畢竟藥物化學(xué)課程主要是以藥物發(fā)現(xiàn)為主，更加關(guān)注的是發(fā)散性科研思維的培養(yǎng)，主要為學(xué)生們進(jìn)一步鉆研相關(guān)領(lǐng)域服務(wù)的。但是藥物化學(xué)課程作為一顆藥學(xué)參天大樹的藥學(xué)樹根，只是為枝繁葉茂的藥學(xué)其它專業(yè)課程如藥劑、藥分、藥理、生藥等提供基礎(chǔ)養(yǎng)分，在就業(yè)方面，它與后者諸多學(xué)科不同，沒有看得見摸得著的實(shí)質(zhì)性對應(yīng)的工作崗位，而這些實(shí)質(zhì)性的工作崗位，對于剛剛參加工作的大學(xué)生來說，更需要是按部就班地完成指定工作任務(wù)，所以更需要的是收斂性思維，在“藥學(xué)合乎邏輯的規(guī)范”中才能在工作崗位中第一時間體現(xiàn)出學(xué)生們自身的價值。