益氣緩哮湯治療兒童支氣管哮喘慢性持續期的臨床研究

李東楠， 王海， 邢鑫鑫， 劉博男， 王圣楠

支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的在兒童期最常見的氣道炎性疾病[1]。這種氣道炎癥使易感患兒對多種激發因子具有氣道高反應性，其慢性持續期具有極易發作、病情遷延不愈的特點[2]?，F代醫學多采用吸入性糖皮質激素，雖然在抗炎效果上值得肯定，但對于氣道重塑卻無明顯干預作用，無法從根本上阻止病情進展，且哮喘的慢性炎癥性生理改變依然存在[3]。因此，探索既能控制哮喘阻止病情進展，又能減少未來患兒風險，降低藥物毒副作用的治療方式迫在眉睫。支氣管哮喘屬中醫學“哮病”范疇，其慢性持續期治療甚為關鍵，我們團隊以益氣緩哮湯治療小兒支氣管哮喘慢性持續期，控制良好，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2018年1月至2020年1月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院兒科二科門診診斷為支氣管哮喘慢性持續期、氣虛痰結證患兒120例，根據隨機數字表法分為觀察組和對照組各60例。觀察組中男33例，女27例；年齡3～12歲，平均(7.58±2.62)歲。對照組中男31例，女29例；年齡3～13歲，平均(7.49±2.37)歲。兩組患者性別、年齡及病情基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 依據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]。

1.2.2 中醫證候診斷標準 采用《中醫臨床診療術語 第2部分：證候：氣血陰陽精髓津液證候類術語》[5]。氣虛痰結證：因氣虛夾痰，痰濁留滯臟腑形體所致。臨床以氣短、乏力，咳喘、咯痰，舌質淡或暗，舌苔膩，脈滑。

1.3 納入標準 (1)符合西醫兒童支氣管哮喘診斷標準，尤其是支氣管舒張實驗陽性者，分期屬慢性持續期，且病情分級屬輕-中度持續期患兒；(2)中醫辨證屬氣虛痰結證；(3)試驗前2周內未使用激素類藥物及免疫調節劑者；(4)年齡3～13歲；(5)本研究已經通過我院倫理學審核，患兒家屬及法定監護人知情同意并接受定期隨訪。

1.4 排除及脫落標準 (1)可引起喘息、氣促、咳嗽及胸悶的其他疾??；(2)合并心腦血管、肝腎系統、造血系統等原發性疾病及消耗性疾病者；(3)患兒依從性差，不能配合完成本研究者；(4)對本研究所涉藥物過敏者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 布地奈德霧化劑(天津天藥藥業股份有限公司)，3～7歲每天200～400 mg，7歲以上每天200～800 mg，均分2～4次霧化吸入使用；孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司)口服，每晚睡前頓服，3～5歲每次4 mg，6～13歲每次5 mg，每日1次，持續治療1個月，隨訪6個月。

1.5.2 觀察組 給予益氣緩哮湯治療，藥物組成：蜜麻黃、熟地黃、葶藶子、川貝各10 g，黃芪30 g，瓜蔞15 g，由我院煎藥室代煎，用法用量：3～6歲每日1/3付，>6～10歲每日1/2付，>10～13歲每日1付，早晚分兩次溫服，療程1個月，隨訪6個月。

1.6 有效性指標

1.6.1 主要癥狀積分 比較兩組患兒治療前后哮喘癥狀積分[6]，評分標準見表1。

表1 哮喘癥狀評分表

1.6.2 兒童哮喘控制測試問卷(childhood-asthma control test，C-ACT) 治療前、治療4周后分別記錄C-ACT問卷[7]。

1.6.3 肺功能檢測 參照《兒童肺功能檢測及評估專家共識》[8]進行評價。治療前、治療4周后各檢查肺功能1次，以第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity，FEV1/FVC)作為衡量肺功能的指標。

1.6.4 臨床療效 以隨訪6個月末作為療效判定的時間終點，依據《中醫病證診斷療效標準》[5]判定臨床療效。(1)治愈：臨床癥狀和體征完全消失或基本消失，癥狀積分下降≥95%；(2)顯效：臨床癥狀和體征明顯好轉，癥狀積分下降≥70%；(3)有效：臨床癥狀和體征有所減輕，癥狀積分下降≥30%；(4)無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，甚至加重，癥狀積分下降<30%。

1.6.5 血清免疫球蛋白水平測定 比較治療前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平，IgA、IgM、IgG采用免疫比濁法測定，IgE采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定。

1.6.6 肺部高分辨率CT影像學評分 自擬肺部高分辨率CT評分，見表2，對支氣管哮喘患兒治療前后的肺部高分辨率CT馬賽克征評分進行記錄和統計。

表2 高分辨率CT影像學特征評分表

1.6.7 不良反應發生率 記錄兩組患兒治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 療效比較 兩組均脫落7例。觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療后臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 哮喘癥狀積分比較 治療前，兩組患兒哮喘癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均較治療前顯著提升，且觀察組評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后哮喘癥狀評分比較分)

2.3 C-ACT評分比較 兩組患兒治療后較治療前C-ACT評分均升高，且觀察組C-ACT評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后C-ACT評分比較分)

2.4 肺功能指標比較 兩組患兒治療前FEV1/FVC指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒指標均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療前后肺功能指標FEV1/FVC比較

2.5 血清免疫球蛋白水平比較 兩組患兒治療前血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清IgA、IgG、IgM水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后血清IgE水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組治療前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比較

2.6 肺部高分辨率CT影像學馬賽克征積分比較 兩組患兒治療前后比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患兒治療6個月后組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表8。

表8 兩組治療前后肺部高分辨率CT馬賽克征積分比較分)

2.8 不良反應發生率比較 治療期間兩組患兒均未發生明顯不良反應及不良事件。

3 討論

支氣管哮喘是多種細胞及炎癥因子介導的慢性氣道炎癥，為兒科常見病。兒童支氣管哮喘慢性持續期由于氣道炎癥的病理生理持續存在，長期不能控制的發作，導致氣道狹窄、重塑而使肺的呼吸功能下降，從而發展為慢性阻塞性肺疾病，長此以往將影響患兒的心肺功能[9]。因此，積極治療支氣管哮喘慢性持續期意義重大。國內外指南廣泛推薦的支氣管哮喘治療方法是吸入小劑量糖皮質激素聯合支氣管舒張劑[10-11]，但糖皮質激素的長期使用可能產生口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞及呼吸道不適等不良反應，患兒吸入激素治療哮喘的依從性較差，影響了其治療效果[12]。同時有研究表明小兒患者用藥后復發率較高[13]。中醫藥在治療哮喘方面經驗豐富，不僅能從宏觀有效控制哮喘的癥狀和體征，而且能從微觀入手，如依據中醫氣虛病機，宣暢氣化，從而增強細胞自噬功能，防止其積聚成“痰濁瘀血”，增強胞體內過量亞細胞器自我消化的“精化氣”功能，以此達到陰陽氣血平衡[14]。減少發病次數，降低毒副作用。

我們團隊認為本病病機為肺脾氣虛、腎氣不固、痰阻氣道，故采用宣肺化痰、益氣固腎法治療。組方益氣緩哮湯，方中以黃芪量大者為君，固表實衛絕外感之因，益氣健脾滋后天之源，培土生金以生肺氣。輔以蜜麻黃、熟地、葶藶子、瓜蔞、川貝。蜜炙麻黃，防其耗氣傷津，平喘之力倍增，配黃芪，一散一補，靜中有動[15]。熟地既可補先天之陰，又可益后天之陽，正如《內經》所言：形不足者，溫之以氣，精不足者，補之以味[16]。熟地與黃芪相伍，在扶脾之時加入補腎之品助肺氣潛降；此外，熟地最能消虛痰，以其能填補腎氣而化無形之痰也[17-18]。麻黃能兼入氣血分，既通陽行氣散氣分寒邪，又活血通絡入血分，麻黃所化之滯，不離寒凝、血瘀、痰滯，故而配伍溫陽散寒之品熟地，取其陽和湯開通玄府以外散寒凝，宣散郁結以內消里滯之意，從而恢復氣血、榮衛的升降出入[19]。葶藶子為下氣定喘之品，專瀉肺實之水飲及痰火。瓜蔞甘寒清潤，兼具滌痰與清熱之功，還可寬胸散結，川貝化痰潤肺、散結消癰，二者取貝母瓜蔞散之意。肺為貯痰之器，麻黃配瓜蔞，化痰之力倍增?？傆^全方，益氣為主，輔以平喘、宣肺、化痰、固腎之法，肺脾腎兼顧，寒溫并用，標本兼及，故而可以收到滿意的療效。

現代藥理學研究發現麻黃的主要成分為麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃次堿等。有解熱發汗、平喘、鎮咳、抗炎、抗過敏、利尿、抗腫瘤等作用[20]。麻黃堿和riparin Ⅱ聯合使用可減輕哮喘大鼠肺組織中活性氧、丙二醛和血清超氧化物歧化酶活性的改變，減輕肺組織炎癥細胞的浸潤，改善哮喘大鼠肺組織中Smad和轉化生長因子β1蛋白表達水平的變化，從而有助于通過控制氣道重塑來抑制哮喘的發展[20]；麻黃堿同時可以使哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素-9和白細胞介素-13水平降低、白細胞介素-10水平升高、Ⅰ型膠原蛋白表達逆轉而控制氣道重塑[21]。

黃芪的主要成分為黃芪皂苷、黃芪多糖、黃芪黃酮等，有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化、調節免疫、調節代謝[22-23]等作用。黃芪甲苷可以抑制支氣管上皮細胞的絲裂原活化蛋白激酶和核轉錄因子κB通路來抑制趨化因子和促炎細胞因子的表達[24-25]。黃芪甲苷可以抑制轉錄因子結合蛋白-3和增加T盒子轉錄因子表達，抑制嗜酸性粒細胞向肺的浸潤，減少支氣管壁的厚度和肺泡巨噬細胞的面積[26]，還能顯著減少氣道重塑的主要特征-膠原沉積[27]；黃芪多糖則通過對轉化生長因子-β1/p-Smad3的表達來抑制肺纖維化進程，減輕肺組織膠原沉積[28]。

綜上所述，兒童哮喘慢性持續期應用以麻黃-黃芪藥對為核心的益氣緩哮湯，能明顯降低治療后及隨訪時的哮喘控制評分，顯著減少哮喘發作次數、癥狀嚴重程度及應急緩解藥的使用次數。對改善哮喘患兒多汗、體虛、易感體質、降低哮喘發作次數，改善支氣管哮喘患兒肺功能指標及肺部高分辨率CT馬賽克征積分情況療效明顯且優于布地奈德霧化劑聯合孟魯司特鈉咀嚼片。用藥安全有效，未出現明顯不良反應。支氣管哮喘慢性持續期的患兒長期服藥，依從性較差，應注意藥物劑型的選擇，并重視從化學成分和藥理功能上探討益氣緩哮湯對支氣管哮喘多靶點應用機制的研究。