兒童感染相關噬血細胞綜合征繼發急性早幼粒細胞白血病一例并文獻復習

吳飛鳳，佘 周，羅森林，劉 瑛，萬伍卿，文 川

(中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心，湖南 長沙 410011)

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，又稱噬血細胞綜合征，是由于多種致病因素導致機體免疫調節紊亂，巨噬細胞和T細胞過度增殖、活化和高細胞因子血癥，引起全身炎癥反應和多臟器功能損傷的一組綜合征。臨床上可分為原發性HLH和繼發性HLH：原發性包括家族性(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)和遺傳性免疫缺陷相關性HLH；繼發性HLH可繼發于感染、風濕免疫性疾病、腫瘤等。該病好發于嬰兒和兒童，起病急、進展迅速、預后差。隨著治療方案的不斷改善，患者的預后及生存時間得以延長，但同時也出現了治療相關的不良反應，尤其是依托泊苷(VP16)暴露引起的繼發白血病受到了關注。本文第一次報道表皮短桿菌感染相關HLH治療后繼發急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)，現詳細報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患兒，男性，5歲，因“發熱、關節痛15 d”于2020年3月25日入院，入院體格檢查：神清，精神可，頜下可觸及1蠶豆大小淋巴結。咽部稍充血，扁桃體不大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，無雜音，腹平軟，肝肋下1 cm，脾肋下未觸及，各關節無紅腫、壓痛，4字征陰性，神經系統查體無特殊。

1.2 診療經過 輔助檢查：血常規白細胞24.47×109/L，中性粒細胞20.15×109/L，血紅蛋白105 g/L，血小板511×109/L；C-反應蛋白130.83 mg/L，血沉119 mm/h，鐵蛋白2 774.67 ng/mL，G試驗255.2 pg/mL；肝腎功能、血脂、心肌酶、凝血功能、降鈣素原、抗鏈“O”、GM試驗、EBV-DNA、血培養及骨髓培養、免疫球蛋白+補體、狼瘡全套+血管炎、抗CCP抗體、HLA-B27未見異常。病原微生物高通量基因檢測：革蘭陽性(G+)表皮短桿菌。心臟彩超：二尖瓣上不規則回聲結節，考慮感染性心內膜炎可能性大；肺部CT平掃：左上肺及雙下肺感染，心臟稍大，心包少許積液；腹部B超、雙膝關節MRI平掃+增強未見異常。骨髓細胞學：骨髓增生活躍。診斷考慮：(1)急性支氣管肺炎；(2)感染性心內膜炎(表皮短桿菌)，先后予美羅培南、萬古霉素、氟康唑、卡泊芬凈抗感染，免疫球蛋白調節免疫治療。后患兒無明顯關節痛，仍有反復發熱，最高40.5℃ ，約2～4次/天，布洛芬可退至正常。

入院第14天起患兒反復出現鼻衄、消化道出血。輔助檢查：血常規白細胞3.46×109/L，血紅蛋白68 g/L，血小板53×109/L，中性粒細胞2.99×109/L；丙氨酸氨基轉移酶731.3 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶2 074.7 U/L，乳酸脫氫酶3 600.3 U/L，甘油三脂3.81 mmol/L，纖維蛋白原1.74 g/L，鐵蛋白>40 000.00 ng/mL，降鈣素原>100.0 ng/mL，NK細胞活性1.1%，sCD25：2 985 U/mL。骨髓細胞學：骨髓增生尚活躍，可見3.0%的組織細胞，在片尾處可見吞噬較多晚幼紅細胞和中性粒細胞；血液細胞學：分類白細胞可見12%的組織細胞。高精度全外顯基因檢測未提示相關基因突變。根據HLH2004診斷標準，診斷感染相關噬血細胞綜合征，按HLH2004方案給予甲強龍、VP16、環孢素治療共14周，VP16累積劑量1 100 mg/m2，病情控制于2020年7月停藥。

患兒出院后基本正常，2021年2月因“發現粒細胞減少半月余”再次入院，血常規白細胞計數2.30×109/L，血紅蛋白113 g/l，血小板計數90×109/L，中性粒細胞計數0.30×109/L，肝功能、凝血功能、鐵蛋白、sCD25等無異常，排除HLH復發，骨髓細胞學及免疫分型提示急性髓系細胞白血病(M3)。分子遺傳學：PML/RARa(bc1)融合基因陽性，WT1基因定量提示高表達，染色體核型分析：46，XY，t(15；17)(q22；q21)。診斷急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)，給予維甲酸、伊達比星、復方黃黛片誘導化學治療(化療)，第23天復查骨穿完全緩解。繼續給予維甲酸、復方黃黛片鞏固化療，過程順利，多次復查骨髓處于緩解狀態。目前患兒HLH及APL復查均處于穩定狀態，無特殊不適。

2 文獻復習

本文以“噬血細胞綜合征、白血病”和“hemopha-gocytic lymphohistiocytosis、leukemia”為關鍵詞分別檢索知網、萬方及PubMed數據庫，查閱文獻發現，HLH繼發白血病報道較少，且幾乎全為兒童，共發現相關文獻18篇，2篇因病例資料不全被剔除，1篇因患者年齡62歲被剔除，最后納入分析共15篇(國內3篇、國外12篇)，共報道17例，包括本組1例，共計18例，見表1。在納入分析的18例患者中，男性13例(72.22%)，女性5例(27.78%)，首次診斷HLH的年齡為0～19歲，中位年齡為3歲；HLH類型：FHL 3例(16.67%)，EB病毒感染相關噬血細胞綜合征(EBV-HLH)11例(61.11%)，不明類型3例(16.67%)，本例為表皮短桿菌感染相關HLH。在確診HLH后所有患者均接受了包含VP16的化療方案，其中6例接受HLH-94方案，8例接受HLH-04方案，4例方案不明，VP16累積劑量為400～20 500 mg/m2，中位數為3 100 mg/m2。從HLH診斷到白血病或骨髓增生異常綜合征的發病時間為6～72個月，中位發病時間為26個月，繼發腫瘤中最常見為AML(15例，占83.33%；M2型1例，M3型6例，M4型2例，M5型4例，不明分型2例)，T-ALL、急性混合細胞型白血病及骨髓增生異常綜合征(MDS)各1例。在16例可供分析的細胞遺傳學或分子生物學資料的患者中，正常核型4例(25.00%)，異常核型12例(75.00%)，異常核型中t(15;17)(q22;q21)易位6例(50.00%)，t(9,11)(p22;q23)易位3例(25.00%)，復雜核型2例(16.67%)，存在11q23重排6例(50.00%)。18例患者中死亡6例，存活12例；其中6例M3接受化療后均完全緩解并存活，其他12例非M3患者中7例接受移植(存活4例，死亡3例)，4例接受化療(存活2例，死亡2例)，1例放棄。見表1。

表1 18例HLH治療后繼發白血病患兒的臨床特征及轉歸

3 討論

HLH是一場災難性的免疫系統紊亂，其通常與感染有關，感染既是其最常見的繼發原因，也是兒童FHL最常見的誘因[16]。本例報告通過宏基因確診為表皮短桿菌引起的細菌性心內膜炎。短桿菌屬(Brevibacteriumspecies)是一種過氧化氫酶陽性、專性需氧G+桿菌，此類細菌在人類皮膚上定植，既往經常被認為是污染菌。直到近幾十年，短桿菌屬相關性血流感染的臨床報道不斷增加，其被確認為是引起某些重大疾病的病因。表皮短桿菌引起的心內膜炎目前報道較少，據筆者所知，目前僅國外報道2例，使用萬古霉素治療均有效[17-18]。本例診斷表皮短桿菌心內膜炎后，予美羅培南+萬古霉素抗感染，2周后體溫下降，但HLH相關指標進行性上升，最后考慮感染繼發噬血綜合征。

在近30年中，隨著對HLH治療方案的不斷改進，兒童HLH患者的5年生存率提高至62%[19]。VP16作為一線用藥，對單核細胞有很高的活性，能夠阻止感染細胞中EBV-DNA的合成，降低FHL移植前死亡率，延長疾病緩解時間，在HLH，尤其是EBV-HLH治療中具有相當重要的作用[19]。但同時，VP16作為拓撲異構酶抑制劑的一種，其致白血病的作用同樣引起了臨床醫生的關注。

VP16治療引起的白血病在兒童血液腫瘤及多種實體瘤中被報道[20-22]，相比之下，HLH治療后繼發白血病的發生較為罕見。VP16治療引起的白血病特點有：最常見為AML，且傾向于單核細胞表型；潛伏期相對較短(2～3年)；常伴11q23染色體易位。在本文納入分析的病例中，潛伏期中位時間26個月，其中最短的僅6個月，該病例在HLH診斷后3個月(距最后一次VP16使用1個月)時骨髓中便可檢測出MLL裂解片段[5]。繼發白血病最常見的為AML，在12例異常核型中6例存在11q23重排，與既往報道的VP16治療引起的白血病特點相符合。在已知亞型的13例AML中，M3占較大比例(46.15%，6/13)，此現象在一項關于朗格漢斯細胞組織增生癥治療中VP16相關AML的研究中被報道過[23]，其具體的機制值得進一步研究。

本文納入的病例中，EBV-HLH繼發白血病占61.11%，目前仍缺乏對各類型HLH繼發白血病風險的大宗病例及多中心研究，相關的流行病學研究仍較少。兩項前瞻性研究納入的600多例HLH患者中，僅2例發展為AML，提示發生率不足1%[19, 24]；一項日本研究報道EBV-HLH患者中繼發白血病發生率為1.23%(1/81)[25]，而國內報道發生率為4.76%(2/42)[14]。感染性HLH仍是HLH繼發白血病中較常見的原發病類型，包括EB病毒、細菌(如本文中報告的表皮短桿菌)等感染。雖然HLH治療后繼發白血病風險較低，但仍然需要高度關注HLH繼發白血病的發生情況，尤其是感染性HLH治療后。

目前認為VP16繼發白血病主要與累積劑量、應用頻率、聯合方案等因素相關，其中累積劑量是主要因素，但關于安全劑量目前仍有爭議。在兒童實體瘤中，有研究認為VP16累積劑量在1.2～6 g/m2時，繼發AML的風險增加了7倍，而超過6 g/m2的患者該風險是197倍[20]。關于朗格漢斯組織細胞增生癥患者的研究結果提示，VP16累積量超過4 000 m2時發生繼發AML風險明顯增加[23]。此外，現普遍認為1周2次或1周1次的給藥頻率繼發白血病風險較高[26]，而在HLH治療中大部分方案為該頻率。當在VP16治療過程中同時使用其他引起DNA破壞的藥物，如烷化劑、放射治療等，繼發白血病風險將增加[20]。本文分析的病例中VP16累積劑量中位數為3 100 mg/m2，雖然目前大部分研究認為低于2 000 m2劑量時相對較安全，但文獻分析結果顯示仍有6例患者累積劑量小于2 000 mg/m2，2例患者的累積劑量甚至低于1 000 mg/m2，提示沒有絕對的安全劑量。本例患兒VP16累積劑量為1 100mg/m2，遠低于大多數報道病例，提示臨床醫生在關注VP16劑量、頻率、聯合方案時，也應考慮患者異質性問題。

通過本病例和相關文獻復習，有如下方面需要高度重視：(1)感染相關HLH是HLH繼發白血病中較常見的原發病類型，除關注EB病毒等病毒感染外，對細菌感染也不容忽視；(2)在繼發白血病中，以APL發生率較高；(3)針對HLH采用VP16基礎化療期間，需要關注VP16累積劑量、應用頻率、聯合方案以及患者個體差異等情況；(4)在VP16治療中及治療后，骨髓的分子生物學檢測有助于監測繼發白血病的發生。對上述方面的關注，也許更能提高兒童HLH的診治效果，減少繼發白血病的發生，促進兒童HLH的總體生存率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。