體外膜肺氧合治療中鎮靜藥物和鎮靜策略的研究進展

李青華 靳晨彥 王艷軍 常 虹 崔林雨 郭文治

1.山西醫科大學麻醉學院，山西太原 030001；2.解放軍總醫院第七醫學中心麻醉科，北京 100010

2020年體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）管理指南[1]指出鎮靜是ECMO輔助治療的重要組成部分，合理的鎮靜不僅可以減輕焦慮與躁動，降低應激反應，還能提高人機協同性，保證機械通氣及其他高級生命支持治療的有效性和安全性。臨床ECMO實踐過程中，鎮靜藥物血藥濃度難以控制，長時程鎮靜會造成藥物清除率和耐受性改變，ECMO設備安裝、撤出以及搶救過程導致的患者血流動力學不穩定等，這些因素使得臨床鎮靜管理工作面臨不小的挑戰。因此，需要不斷地積累經驗，通過更多大樣本、多中心的研究探索適合的鎮靜模式，優化鎮靜策略，合理用藥。

1 ECMO輔助治療中常用鎮靜藥物

1.1 苯二氮類

勞拉西泮大劑量注射后通常會出現低血壓和肌陣攣等不良反應，并會出現慢性停藥綜合征及丙二醇中毒問題。但考慮到勞拉西泮在回路的吸附量和總體藥物損失最小，且對新生兒具有相對安全和有效的鎮靜作用，因此可用于ECMO的初始鎮靜。

1.2 丙泊酚

丙泊酚作為鎮靜藥在ECMO中的應用受到一定程度的限制。①由于其高度親脂性和高蛋白結合率的特性，使得大量藥物被隔離在ECMO設備中[5]；②目前不推薦作為3歲以下兒童的鎮靜藥物使用；③長時間靜脈持續輸注可能導致丙泊酚輸注綜合征。但鑒于其起效快、作用時間短，撤藥后能快速清醒，丙泊酚更適合在ECMO拔管前即刻使用。當作為持續鎮靜藥使用時，需密切監測血清三酰甘油濃度，以降低ECMO回路凝血、胰腺炎和肝功能障礙的風險。

1.3 氯胺酮

氯胺酮在ECMO中是一種潛在的有前途的輔助鎮靜劑，因為它具有催眠、鎮痛、遺忘、支氣管擴張特性且呼吸抑制作用較小。近年來，氯胺酮被發現還具有神經保護、免疫調節和抗抑郁作用，以及增加血壓、心率和心輸出量的能力。Floroff等[6]研究表明，在ECMO期間，低劑量氯胺酮就可以實現深度鎮靜。然而，考慮到氯胺酮易躁動、致幻等特性，目前在ECMO患者中的應用報道較少，新型藥物艾司氯胺酮精神方面的副作用顯著減少，有望成為ECMO中新的鎮靜選擇。

1.4 右美托咪定

右美托咪定通過激活中樞α2受體產生鎮靜作用。體外ECMO藥代動力學變化評估表明，右美托咪定在ECMO回路中有很大程度的藥物隔離，但它對血流動力學影響小，無遺忘和呼吸抑制作用，并且兼具鎮痛、抗焦慮、抗交感作用，在鎮靜的同時可保持患者可以被喚醒，可減少患者譫妄的發病率和持續時間[7]。這些特性使得右美托咪定對需要輕中度鎮靜和處于拔管期的ECMO輔助患者起著獨特的作用，在ECMO維持期間，建議與咪達唑侖聯合使用以便取得更好的療效并減少心動過緩、低血壓等不良反應的發生。

1.5 巴比妥類藥物

巴比妥類藥物過去被廣泛使用，特點是可以降低腦血流量、腦代謝率和顱內壓。然而，巴比妥類藥物顯著的負性肌力作用，以及會導致肺部感染和腎、肝功能不全的發病率增加從而限制了其應用[8]。當苯二氮類藥物與麻醉劑聯合使用不能提供足夠的鎮靜時，巴比妥類藥物作為輔助用藥可能對ECMO患者有效。苯巴比妥的一個獨特優勢是能夠利用血清藥物水平進行藥物監測，從而增加使用該藥物的安全性。在使用傳統的鎮靜藥物無法達到足夠深度鎮靜的患者中，苯巴比妥可能是一種潛在的選擇。

1.6 依托咪酯

LaRochelle等[9]首次報道了接受ECMO治療的患者在標準鎮靜方案失敗后，成功使用依托咪酯進行了長期持續的鎮靜管理。通常依托咪酯不應被視為ECMO患者的標準鎮靜藥，但在其他選擇失敗后極難管理的患者中可能會考慮使用。必須特別注意觀察腎上腺功能不全，還應考慮丙二醇累積產生的毒性。同時監測患者的血漿滲透壓，如果患者出現無法解釋的滲透壓間隙改變，應停止使用依托咪酯。

1.7 吸入性鎮靜劑

揮發性麻醉劑如異氟醚或七氟醚的使用在ECMO治療中是一個全新的鎮靜概念。越來越多的研究顯示，吸入麻醉藥物對ECMO輔助患者的鎮靜實踐產生積極作用。首先，使用揮發性藥物進行鎮靜可提供快速誘導和恢復、良好的鎮靜水平控制、實現深度鎮靜的能力。其次，可以調節全身血管阻力、擴張支氣管、保護心肺功能[10]，并減少其他鎮靜和鎮痛藥物的使用。從而有利于急性呼吸窘迫綜合征患者和接受ECMO輔助治療的患者。Meiser等[11]的研究表明，拔管時間和ICU停留時間隨著吸入性鎮靜藥的使用而縮短。長期使用異氟醚鎮靜的危重患者的病死率可能低于使用丙泊酚或咪達唑侖靜脈鎮靜的患者[12]。Scherer等[13]的觀察性研究比較了異氟醚和靜脈鎮靜的差異，結果顯示二者在并發癥、兒茶酚胺劑量或ECMO流速方面無差異，但異氟醚在副作用和可控性方面似乎有輕微優勢。另一項研究[14]表明，使用吸入式鎮靜進行長期鎮靜也是相對安全的，應建立密切監測，通過優化吸入鎮靜劑量將不良反應降至最低。

1.8 其他鎮靜藥物

2 ECMO中常用鎮靜藥物的藥理學特點

在ECMO治療過程中，由于設備、患者及藥物等因素的共同作用，鎮靜藥物的藥代動力學和藥效學特性會發生改變[15-16]。主要概括為以下幾個方面。

2.1 藥物在回路中的隔離

藥物表面與相關生物材料的相互作用，藥物分子在ECMO回路中的大表面積上的非特異性吸附使得藥物可被隔離在體外循環機中，導致血漿藥物水平降低。

2.1.1 藥物因素 藥物隔離受給藥藥物的物理化學性質影響[17]，包括分子大小、生理pH下的電離度、親脂性和血漿蛋白結合程度。辛醇-水分配系數和血漿蛋白結合百分比表示的親脂性程度對ECMO回路中的藥物隔離有顯著影響，ECMO回路的離體模型表明，具有高辛醇-水分配系數和/或高度蛋白結合率的藥物表現出較高的回路隔離可能性，即親脂性藥物的平均藥物損失更高[18]。

2.1.2 設備因素 ECMO回路組件（包括管道、氧合器和泵頭）增加了藥物吸附和隔離的表面積，回路組件的類型和使用時間，以及回路預充液（液體類型、pH值、電解質、溫度等），均可能會影響藥物隔離水平。體外研究表明，塑化聚氯乙烯管道的直接吸附似乎是造成大部分損失的原因，而硅膜氧合器作用似乎很小[19-20]。

2.2 分布量的改變

ECMO回路中，添加預充液會使分布量增加。由于循環容量增加，血液稀釋，藥物濃度得到進一步稀釋。反復輸注懸浮紅細胞、冷沉淀和血小板，以及患者失血、失液等情況都會引起分布量的改變。

2.3 藥物清除率的改變

患者肝、腎、腦血流和器官功能的改變，血清蛋白濃度和蛋白質結合率的影響，以及腎臟替代治療和長期使用體外回路導致的全身炎癥等都可引起藥物血漿清除率發生改變。如長期使用ECMO可能導致腎臟灌注減少，隨后腎依賴性的藥物清除率降低[21]。

2.4 其他因素

在ECMO輔助治療過程中，長時間鎮靜會導致患者的藥物耐受性增加，從而降低鎮靜效果，最終導致所需鎮靜藥物劑量不斷增加。靜脈-靜脈ECMO （V-V ECMO） 模式與靜脈-動脈ECMO（V-A ECMO）模式相比，似乎也需要更高的劑量[5]。此外，鎮靜藥物與其他藥物（如抗凝劑、抗生素和肌肉松弛劑）的相互作用，也使得藥代動力學情況更加復雜化。

3 鎮靜策略

3.1 常規鎮靜深度

《中國心臟重癥鎮靜鎮痛專家共識》[22]推薦ECMO不同階段選擇不同的鎮靜策略，原則是要第一時間減少患者應激進而減少心肌耗氧，因此在ECMO建立階段推薦使用深鎮靜，而維持階段為減少不良事件發生率推薦使用中度或淺鎮靜，撤離階段為避免患者的應激反應偏向于采用較深鎮靜。在ECMO維持階段對不同患者的鎮靜目標也有差異，肺移植患者多傾向于淺鎮靜，心臟移植患者推薦以深度鎮靜為主。體外生命支持組織建議在插管期間和插管后的最初12～24 h內對患者進行充分鎮靜，以期達到減少耗氧量、優化通氣、血流動力學更平穩的目的[23]，待病情穩定后，停用所有鎮靜藥以便進行詳細的神經系統檢查，根據患者狀態決定是否再次使用鎮靜藥物。

3.2 每日鎮靜中斷方案

每日鎮靜中斷是一種通過中斷或減少鎮靜藥物以達到每日喚醒目標的方案。在未使用ECMO的成人中，每日鎮靜中斷方案可改善短期和長期預后。在使用ECMO治療的過程中，已有研究表明新生兒ECMO插管后停止使用鎮靜劑和鎮痛劑也不會增加并發癥的風險，但在成人中，為防止意外拔管和出血并發癥大多數患者被長時程鎮靜。長時程鎮靜是呼吸機相關性肺部感染的獨立危險因素，因此進一步探索每日鎮靜中斷方案的安全性和可行性對于ECMO治療中長時程鎮靜的患者意義重大。

3.3 “清醒ECMO”

“清醒ECMO”是指在ECMO輔助過程中保持患者清醒并保留自主呼吸。一項歷史對照的回顧性分析顯示，“清醒ECMO”作為一種新的應用策略，可以避免與鎮靜、插管和機械通氣相關的藥物中毒、咽喉損傷、呼吸道感染等不良反應，因此患者的生存率比機械通氣患者更高[24]。近年來在我國，“清醒ECMO”的理論和技術日趨成熟和完善，應用范圍也逐漸擴大。然而，無鎮靜策略雖然有利于縮短住院時間，但不利于預防譫妄的發生，且由于心-肺-藥物-ECMO系統間交互作用的復雜性，以及呼吸監測和患者管理的困難性，“清醒ECMO”策略仍然面臨不小的挑戰[25]。

4 總結與展望

綜上所述，ECMO中各類鎮靜藥物的應用在國內外已得到初步的研究，鎮靜效果與藥物代謝動力學變化密切相關。若想達到相同的鎮靜水平，ECMO患者的鎮靜需求通常比非ECMO患者大得多。同時，臨床上需要經常判斷鎮靜程度并隨時調整藥物種類與劑量，基于證據的藥物選擇可以最大限度地減少回路中的隔離，并能夠保證安全性和有效性。

對未來關于ECMO期間鎮靜管理的研究展望：①擴大樣本量，開展多中心研究，以進一步調查接受ECMO支持的患者使用各種鎮靜藥物的效果和不良反應發生率；②對應用場景進行分類，研究不同疾病、不同治療目的、ECMO不同工作模式下適用的鎮靜藥物；③還需要更多的工作來描述ECMO相關的藥效學改變，同時提高對ECMO患者病理生理學的認識；④從材料學上進一步探索增加藥物靶濃度的新技術，減少藥物在回路中的隔離；⑤目前的鎮靜策略可能有助于實現總體鎮靜目標，還需要進一步的研究來全面評估這些策略在臨床實踐中的作用。