前庭性偏頭痛相關(guān)基因的研究進展

韋東瑤 安 寧 鞠 琦 李 源 田依凡 張雪艷 祝傳禛 孔非夢 楊印東▲

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000

既往的研究發(fā)現(xiàn)在偏頭痛的患者中有10%～20%是前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）[1]，VM是一種良性前庭功能性疾病，以反復(fù)出現(xiàn)的前庭癥狀、偏頭痛、偏頭痛持續(xù)時間以及排除其他原因的頭痛進行確診，也可單獨引起偏頭痛性先兆癥狀（如畏光畏聲、視覺先兆等）或眩暈癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，眩暈發(fā)作與偏頭痛（異顱癥）、畏光癥（在黑暗中感到放松）、可能的視覺先兆（他們眼前漂浮飄動的線）、惡心、嘔吐，甚至眼球震顫有關(guān)[2]。目前研究表明VM與SCN1A基因、SLC1A3基因、PBMC基因表達譜、早期生長反應(yīng)基因1（Egr1）、CAV1基因、KCNA1基因、TRPM7基因、CACNA1A基因與ATPlA2基因等基因相關(guān)。掌握這些基因的相關(guān)性，既可以準確診斷VM，減少誤診、漏診，也可以研發(fā)具有高度選擇性的治療VM的藥物。

1 離子通道相關(guān)候選基因

1.1 SCN1A基因

SCN1A基因編碼1型神經(jīng)元電壓門控鈉離子（Na+）通道（NaV1.1）的α亞基，其遺傳變異與人類癲癇發(fā)作的一系列相關(guān)疾病有關(guān)[3]。偏頭痛與癲癇都是由于皮層神經(jīng)元過度興奮這一相似的生理基礎(chǔ)所引起的病變，有研究[4]發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變也可導(dǎo)致家族性偏癱偏頭痛（FHM）亞型中的第三亞型。Riva等[5]使用重組基因測序法研究遺傳性癲癇家族的基因，發(fā)現(xiàn)SCN1A基因的S5-S6段錯義突變，認為可以影響Na+通道的活性，使癲癇患者同時患有前庭性偏疼痛，但是本研究沒有對S5-S6段的功能進行具體研究，還需要進一步確認。此外癲癇基因中最常見的突變基因是SCNIA基因[6]，SCNIA基因也稱為“超級罪犯基因”。目前該基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約900多種突變[7]，可導(dǎo)致癲癇表型異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣化，輕者表現(xiàn)為熱性驚厥，重者表現(xiàn)為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇，以及Dravet綜合征。

1.2 CAV1基因與KCNA1基因

鈣離子（Ca2+）通道[8]由10個基因編碼，產(chǎn)生3個電壓門控鈣通道亞家族：CaV1、CaV2和CaV3，與偏頭痛有關(guān)的鈣離子通道是CaV1通道，由CAV1基因編碼，當(dāng)細胞膜上瞬時電位受體（TRP）通道[9]受到疼痛的刺激產(chǎn)生興奮性活動并發(fā)生傳導(dǎo)時，CAV1基因發(fā)生表達，CaV1通道在突觸后樹突和樹突棘中形成信號復(fù)合物，使鈣離子誘導(dǎo)長期電位增強，使細胞內(nèi)Ca2+和Na+的濃度升高，從而產(chǎn)生偏頭痛，還可通過引導(dǎo)Ca2+從質(zhì)膜通道進入細胞內(nèi)的驅(qū)動力和控制電壓門控通道的依賴性使KCNE基因表達，使細胞外的K+濃度升高，觸發(fā)神經(jīng)元的異常興奮性，從而可能導(dǎo)致VM發(fā)作。最新的研究[10]發(fā)現(xiàn)KCNA1基因也編碼電壓門控鉀通道，其基因序列突變導(dǎo)致1型發(fā)作性共濟失調(diào)（EA1），也與癲癇和發(fā)育遲緩有關(guān)，該項研究的學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些特異性激活的小分子，填補了該領(lǐng)域的空白，并為潛在的未來EA1治療藥物的開發(fā)提供了可能的先導(dǎo)化合物和新的化學(xué)空間。

1.3 CACNA1A基因與ATPlA2基因

家族性偏癱偏頭痛（FHM）是一種常染色體顯性遺傳的偏癱偏頭痛，國際頭痛疾病分類-3根據(jù)與之相關(guān)的基因突變將FHM分為4個亞型。研究[4]發(fā)現(xiàn)位于染色體19p13上的CACNA1A基因突變與FHM1亞型有關(guān)，F(xiàn)HM2亞型與染色體1q23上的ATP1A2基因突變有關(guān)。CACNA1A基因編碼P/Q型電壓門控Ca2+通道的α-1A亞基，最新一項研究[11]篩選了15例發(fā)生CACNA1A基因突變的FHM患者，通過分析CACNA1A的外顯子序列，發(fā)現(xiàn)了有12例存在Thr501Met突變，認為基因突變可能改變了P/Q型鈣通道亞基的跨膜構(gòu)象特征，導(dǎo)致了偏頭痛。ATP1A2基因負責(zé)編碼鈉/鉀ATP酶的α2催化亞基，屬于P型ATP酶家族，是一種膜結(jié)合蛋白[12]。該基因目前發(fā)現(xiàn)存在大約90種突變，ATP1A2基因突變也可導(dǎo)致兒童交替偏癱（AHC），伴有或不伴有癲癇的智力發(fā)育遲緩，可與FHM的臨床癥狀有部分的重疊[13]。Li等[14]研究通過同源性建模，來確定FHM患者不同表型的10個ATP1A2基因錯義突變的位置分布，發(fā)現(xiàn)了突變的表型中家族性占67.5%，散發(fā)性占32.5%；癲癇和智力障礙相關(guān)表型多見于家族性病例，分別占48.2%和21.4%；研究還發(fā)現(xiàn)在不同的FHM表型中存在不同程度的Na+/K+ATP酶功能缺失，且Na+/K+ATP酶活性的變化與FHM表型的嚴重程度相關(guān)，但是該基因?qū)е屡c智力殘疾相關(guān)的突變出現(xiàn)更嚴重的功能損害，目前尚不明確仍需要進一步研究。

2 編碼蛋白的相關(guān)候選基因

2.1 SLC1A3基因

SLC1A3基因編碼氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白EAAT1，使其參與突觸間隙中谷氨酸的再攝取。De Vries等[15]的研究利用候選基因方法在偏頭痛患者的SLC1A3基因中發(fā)現(xiàn)了一個雜合的P290R錯義突變（將半胱氨酸替換為絲氨酸），使谷氨酸的再攝取減少，從而引起偏頭痛，該研究證實偏頭痛患者存在SLC1A3基因突變。Sutherland等[16]通過全外顯子組測序，用韋斯數(shù)據(jù)評估，也證實了偏頭痛的患者中存在SLC1A3基因突變。國外有研究[15]發(fā)現(xiàn)一名患有嚴重發(fā)作性和進行性共濟失調(diào)（EA）、癲癇、交替性偏癱和偏頭痛的患者，其編碼谷氨酸轉(zhuǎn)運體EAAT1的SLC1A3基因也存在突變。

2.2 PBMC基因表達譜

國外的一項研究[17]從82名VM患者和66名對照組的血清中分離出PBMC基因表達譜的RNA，發(fā) 現(xiàn) VM 患者 的 CCL5、IL-10、IL-1β、IFN-γ、CCL2、CCL3、CCL4和IL-4的表達水平較健康組的表達水平升高，并且可以通過這些細胞因子的升高水平不同可以與美尼爾病進行鑒別。Greco等[18]通過研究56名偏頭痛患者的外周血單個核細胞中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的血漿水平以及miR34a-5p和miR-382-5p的表達，發(fā)現(xiàn)在總體人群中，CGRP血漿水平與miR-382-5p和miR-34a-5p顯著正相關(guān)，認為偏頭痛患者的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的血漿水平以及miR34a-5p和miR-382-5p的表達升高。但目前基因表達譜上的具體多少個基因有特異性表達還尚未完全確定，還需繼續(xù)研究。

2.3 Egr1

Egr1又叫作鋅指結(jié)合蛋白克隆268（即zif268），屬于即時早期基因（IEG），是編碼轉(zhuǎn)錄因子蛋白的基因之一。最初發(fā)現(xiàn)于細胞培養(yǎng)中，后被證實可以由各種刺激激活（如生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞毒性代謝物和分化因子等），在神經(jīng)元活動時可發(fā)現(xiàn)Egr1的表達[19]。Sosthenes等[20]的研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)擴布抑制（CSD）可能使皮層中Egr1的表達升高，從而引起偏頭痛。最新的一項研究[21]以Egr1-EGFP轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對象，對其基因熒光標記并進行了詳細驗證，發(fā)現(xiàn)了Egr1啟動子驅(qū)動的EGFP mRNA表達水平與內(nèi)源性Egr1 mRNA的轉(zhuǎn)錄相關(guān)；刺激前后3 h內(nèi)Egr1-EGFP信號的變化與刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)元活性呈正相關(guān)；提出了對Egr1-EGFP報告系統(tǒng)的使用改進，這對以后研究其與偏頭痛的關(guān)系以及其他方面或許會有很大的進展。

3 受體相關(guān)的候選基因

3.1 TRPM7基因

TRPM7基因編碼的瞬時受體電位M7屬于TRP通道的亞家族，具有陽離子滲透性和激酶活性的雙重作用，可在組織中廣泛表達并參與多種細胞功能，如維持Mg2+、Ca2+穩(wěn)態(tài)，通過細胞核的切割激酶結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄[22]。研究[23]表明TRPM7不僅維持人體內(nèi)Mg2+的穩(wěn)態(tài)，也在胚胎發(fā)育、心腦血管疾病和癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。國外最新研究[24]從韓國三代同堂的家庭中招募了6名VM患者，使用全外顯子組測序及數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了TRPM7基因突變是第25外顯子的無義突變，導(dǎo)致提前出現(xiàn)終止密碼子，并失去該蛋白的功能，可能通過影響細胞內(nèi)Ca2+和Mg2+穩(wěn)態(tài)來參與VM的發(fā)作，但是這項研究存在主觀影響，有一些潛在的局限性，該研究的學(xué)者沒有進行功能研究來確定基因變異的致病性，可能很難確定變異的致病性，故TRPM7基因的突變是否具有致病性，還需要進一步的研究。

3.2 5-羥色胺受體（5-HT）基因

目前發(fā)現(xiàn)的5-HT受體有離子型受體和代謝型受體[25]，每一類又分為不同的亞型，共有18種受體亞型，研究[26]發(fā)現(xiàn)5-HT受體6（5-HTR6）與疼痛的發(fā)生密切相關(guān)，5-HTR6的基因表達位點位于1p36-p35染色體上，可編碼G蛋白偶聯(lián)受體家族的蛋白，存在于尾狀核和杏仁核、額葉皮質(zhì)等組織中，WU等[27]通過收集92例VM患者與100例體檢健康人群的一般臨床資料，檢測血漿5-HT水平，使用TaqMan-MGB探針檢測到5-HTR6 rs770963777的多態(tài)性，證實了5-HTR6 rs770963777（C/T）基因多態(tài)性與VM發(fā)病相關(guān)，而其他的5-HT受體是否對于前庭性偏頭痛有影響，還有待于進一步研究。

4 其他相關(guān)基因

目前發(fā)現(xiàn)一些染色體基因位點如5q35和22q12與VM的發(fā)生相關(guān)，Bahmad等[28]在2009年報告了5q35染色體上有家族性偏頭痛眩暈的第一個位點，通過獲得23名家族性偏頭痛中患者的臨床資料，對他們的DNA進行基因分型，發(fā)現(xiàn)該疾病基因位于rs244895和D5S2073位點之間，這是一項為期12年的家族隨訪研究確定了VM的進展，并證實了該疾病基因與5q35染色體的關(guān)聯(lián)，雖然該研究發(fā)現(xiàn)了最小的疾病基因間隔為12.0 MB，但是這個間隔還是很大的，還需要進一步的研究，以期縮短疾病基因位點的間隔，能夠為疾病的治療提供新的思路。Lee等[29]的研究根據(jù)偏頭痛與良性復(fù)發(fā)性眩暈（BRV）的相關(guān)性和遺傳性以及偏頭痛相關(guān)基因位點與BRV基因位點等位，并且偏頭痛在良性復(fù)發(fā)性眩暈患者和相關(guān)家庭成員中更常見，由此猜測偏頭痛與BRV的一種等位基因可能是22q12。他們通過20個多代家族對BRV易感位點進行了一次密集的全基因組連鎖掃描，經(jīng)參數(shù)與非參數(shù)連鎖（NPL）分析，并未發(fā)現(xiàn)22q12是偏頭痛與BRV的等位基因，但是在BRV患者基因里檢測到的16q12染色體上的一個NPL的峰值比先兆性偏頭痛 BRV家系成員的染色體16q12的峰值小，由此驗證16q12染色體位點可能有一個更廣泛的易感基因可以導(dǎo)致偏頭痛和眩暈，然而這種基因重疊發(fā)生的概率很高，所以為了確定是否存在BRV患者與VM的致病等位基因，還需要進行更多的以家族和群體為基礎(chǔ)的連鎖和關(guān)聯(lián)研究。

5 結(jié)語

VM的發(fā)病機制目前認為有以下幾種[30]：皮質(zhì)擴布抑制學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說、三叉神經(jīng)血管功能障礙學(xué)說、離子通道功能不全學(xué)說、遺傳學(xué)學(xué)說、中樞信號整合異常學(xué)說。但是通過遺傳學(xué)研究表明，VM是主要是一種家族遺傳性的多基因疾病，雖然現(xiàn)在有許多對于VM的基因的相關(guān)研究，但是還遠遠不夠，還需要進一步的深入研究，而且有些已知基因尚存在爭議，還需要大量的研究來證實與VM的關(guān)系，并且有些偏頭痛患者還同時存在其他的癥狀，如偏癱、共濟失調(diào)、癲癇、認知障礙等，這些也需要詳細解釋基因的相關(guān)性，以及了解了前庭性偏頭痛的基因，對于其治療是否可以進行改進，是否可以進一步研究出針對不同基因?qū)е碌那巴バ云^痛的基因靶向治療，都需要進一步深入研究。