替雷利珠單抗致免疫性肺炎1例

馬 超 向 蘭 楊青斌 李 進 徐 靜

1.貴州中醫藥大學，貴州貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，貴州貴陽 550001

近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為腫瘤治療領域帶來的新的希望，ICIs通過加強人體自身免疫系統對腫瘤的特異性免疫應答來消除體內腫瘤細胞，以抑制“腫瘤免疫逃逸”[1]。因其在臨床上取得良好的治療效果，ICIs已逐漸成為治療惡性腫瘤的主要方式之一[2]。但ICIs在增強腫瘤特異性免疫反應的同時，也非特異性地激活免疫系統，導致免疫穩態被破壞，從而引起免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs）[3]。其中免疫性肺炎是irAEs中的一種罕見且有致命威脅的嚴重不良事件，在程序性死亡受體1（programmed death receptor1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑相關死亡事件中占35%[4]。免疫性肺炎的臨床癥狀主要包括：呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發熱（12%）、胸痛（7%），偶爾會發生缺氧且會快速惡化以致呼吸衰竭，但是約有1/3的患者無任何癥狀，僅有影像學異常[5]，目前并無特異性的病理診斷可確定患者是否為免疫性肺炎。本文報道1例應用替雷利珠單抗致免疫性肺炎的病例，以期對臨床醫師診斷和治療替雷利珠單抗致免疫性肺炎有所幫助。

1 病例資料

患者，男，69歲，2021年3月因“反復咳嗽，咳痰間斷痰中帶血1+年，加重2+月”就診于貴州中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科（我科），支氣管鏡檢查及病理活檢回示：1.主支氣管膜部新生物凸出管腔；2.雙肺支氣管多發新生物凸出管腔伴局部狹窄。細胞學檢查示：見癌細胞，非小細胞癌，傾向鱗癌。免疫組化結果：異型細胞呈CK（+），P40（+），P63（+），CK5/6（+），CD56（局灶）。結合相關檢查結果，明確診斷為：右上肺鱗癌右側肺內、肺門、縱膈淋巴結轉移T3N2M0 ⅢB期，于2021年4月14—15日于我科排除相關禁忌后，予第1周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案免疫+化療。化療后出現藥物性肝損害，予保肝治療及對癥治療后好轉出院。于2021年5月7—8日行第2周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案化療，化療后出現藥物性肝損害、Ⅰ度消化道反應，積極予止瀉、護肝治療等對癥治療，好轉出院。2周期治療后比較患者治療前后影像學資料，肺內腫瘤較前縮小，縱膈淋巴結體積較前縮小，2周期治療后療效評價（按RECEST標準）為部分緩解（PR）[6]。于2021年6月1—2日行第3周期“替雷利珠單抗200 mg+白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案化療。

為行第4周期治療，患者于2021年6月17日再次入院，入院體檢：體溫36.7℃，脈搏94次/min，呼吸20 次 /min，血壓 103/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血常規：紅細胞計數3.53×1012/L↓，血紅蛋白濃度106 g/L↓，紅細胞比容0.32 L/L↓，血小板分布寬度9.7 fl↓，大血小板比率18.40%↓，淋巴細胞百分比9.20%↓，單核細胞百分比16.50%↑，淋巴細胞絕對值0.8×109/L↓，單核細胞絕對值1.35×109/L↑。纖維蛋白（原）降解產物測定+血漿魚精蛋白（3P）副凝試驗+D-二聚體+凝血象：纖維蛋白原7.63 g/L↑。生化全套+C反應蛋白（CRP）：谷草轉氨酶53 U/L↑，球蛋白36.4 g/L↑，白球比例1.19↓，總膽汁酸26.9 μmol/L↑，肌酸激酶223 U/L↑，尿素8.47 mmol/L↑，估算腎小球濾過率78 ml/min，鈉134 mmol/L↓，鐵4.0 μmol/L↓，葡萄糖6.44 mmol/L↑，全程C反應蛋白179.39 mg/L↑。尿常規：維C2+（40）mmol/L↑。大便常規+隱血：隱血試驗OB弱陽性（±）。腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶19.30 ng/ml↑。肺功能：1.混合性通氣功能障礙。2.重度小氣道堵塞（FEV1%VC MAX實測值46.71）。查體：雙側胸廓對稱成桶狀，雙肺呼吸音粗，雙肺呼吸音粗，雙肺叩診呈濁音，雙下肺可聞及濕性啰音，未聞及哮鳴音。癥見：呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫樣痰，肢軟乏力，精神睡眠可，飲食差，二便調。余無明顯異常。入院診斷：右上肺鱗癌右側肺內、肺門、縱膈淋巴結轉移T3N2M0 ⅢB期，慢性阻塞性肺疾病，雙腎囊腫。

根據患者CRP結果、癥狀及查體，考慮肺部感染，予頭孢他啶靜滴抗感染治療。2021年6月19日查細菌培養+真菌培養回示：聚團泛菌、陰溝腸桿菌復合菌，真菌培養陰性。2021年6月23日行胸部CT回示：參閱患者2021年5月28日CT，較前片新增右肺上葉涉舌段感染。結合患者癥狀、體征及相關檢查結果考慮：免疫性肺炎（考慮與替雷利珠單抗有關），予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜脈滴注抗炎治療，暫予停用替雷利珠單抗治療，于2021年6月30日行“白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”化療治療。2021年7月1日復查感染性標志物，細菌培養、真菌培養等實驗室檢查結果未見明顯異常，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜脈滴注1周，根據《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》[7]改予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d靜脈滴注，2021年7月5日復查CRP未見明顯異常。2021年7月7日予逐漸減量口服甲潑尼龍片（7月7—14日40 mg/d，qd，7月15—21日 20 mg/d，qd）。2021年 8月4日復查胸部CT提示：左肺免疫性肺炎較前完全吸收，評估患者病情后，于2021年8月5—6日、2021年9月14—15日繼續行第5、6周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”治療，后續治療中患者未出現免疫性肺炎相關癥狀。

2 討論

2.1 不良反應相關性分析

免疫性肺炎是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件，在PD-1/PD-L1抑制劑相關死亡事件中占35%。臨床研究數據顯示，接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者，肺炎發生率小于5%，3級以上的肺炎發生率為0～1.5%[8-12]。與PD-L1抑制劑相比，接受PD-1抑制劑單藥治療的患者免疫性肺炎的發生率更高[13-15]。據研究表明，免疫性肺炎可能發生在治療的任何階段，其中位發生時間在2.8個月左右。免疫性肺炎的高危人群包括：①接受EGFR-TKI聯合ICIs治療的驅動基因敏感突變陽性的NSCLC患者[16-17]；②既往有慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纖維化、鱗癌患者，既往接受過胸部放療、聯合治療的患者，或現在有肺部活動性感染的患者等[18-19]。本例患者在使用3周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”聯合治療后，查胸部CT提示：左肺上葉出現片狀浸潤影，患者出現呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫樣痰，肢軟乏力等癥，患者癥狀時間具有關聯性。雖細菌培養+真菌培養回示：聚團泛菌、陰溝腸桿菌復合菌，真菌培養陰性，但是聚團泛菌、陰溝腸桿菌復合菌感染多由免疫功能低下患者感染，如使用免疫抑制劑等患者，后續使用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療有效，進一步證實其肺炎具有免疫相關性。而白蛋白結合型紫杉醇和順鉑的主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應和神經系統毒性、腎毒性等，且患者既往有COPD的免疫性肺炎高危因素，因此考慮患者可能為使用替雷利珠單抗所致的免疫性肺炎。

2.2 免疫檢查點抑制劑致免疫性肺炎的發病機制及治療原則

目前對于免疫性肺炎的致病機制尚未闡明。研究表明可能是因為其他健康組織和腫瘤中的交叉抗原會被活性增強的T細胞進行針對攻擊、既往有自身抗體水平的升高、過度分泌相關炎性細胞因子等機制造成免疫性肺炎[20]。也有相關研究表明免疫性肺炎的發生可能與肺部和腫瘤相關微環境存在一定聯系[21]。

糖皮質激素是治療免疫性肺炎的基礎用藥，使用規律、足量的糖皮質激素治療可控制70%～80%的免疫性肺炎[22]。根據《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》[7]的指導原則可將免疫性肺炎分為5個等級：對于影像學改變局限于單個肺葉或＜25%肺實質并且無相關臨床表現的Ⅰ級（G1）患者，建議隨訪和監測并暫停免疫治療；對于影像學改變范圍達到多個肺葉并且改變范圍25%～50%的肺實質，還出現新的臨床癥狀的Ⅱ級（G2）患者暫停ICIs治療，直至降至≤G1，予甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d）治療48～72 h后，若癥狀改善，4～6周內按每周5～10 mg逐步減量；出現嚴重并發癥狀，累計 ＞50%肺實質的Ⅲ～Ⅳ級（G3、G4）患者，永久停用ICIs治療，針對感染病因尚未完全查明的肺炎，應加用經驗性抗感染治療，予2 mg/（kg·d）甲基潑尼松龍治療，治療48～72 h后，如果癥狀緩解并且繼續治療直到癥狀緩解為≤G1，4～6周內按每周5～10 mg逐步減量，如治療48 h無癥狀改善，應盡早加用嗎替麥考酚酯、英夫利昔單抗或靜脈注射免疫球蛋白[23]。

3 結語

替雷利珠單抗注射液說明書中說明接受替雷利珠單抗聯合治療的259例患者中發生肺炎（非感染性）的概率為2.3%，為偶見發生。而目前國內少見使用替雷利珠單抗致免疫性肺炎的相關報道，故本文總結本例患者的臨床診斷和治療經驗，以期對后續的臨床工作有所幫助。該患者根據《免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》[7]評估為G2，使用激素治療癥狀緩解后，替雷利珠單抗可在評估后繼續使用，本例患者在后續藥物治療過程中并未再次出現免疫性肺炎，提示即便在出現替雷利珠單抗導致的免疫性肺炎后，臨床醫生及時診斷并處理也可取得較好的預后治療效果。