重癥肌無(wú)力危象并發(fā)應(yīng)激性心肌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

毛宏亮 俞慧麗

1.甘肅省定西市人民醫(yī)院神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅定西 743000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310003

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病，以骨骼肌無(wú)力、晨輕暮重、癥狀有波動(dòng)為主要臨床特點(diǎn)，是主要由乙酰膽堿受體 抗 體等自身抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫輔助、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病，其患病率為（77～150）/100萬(wàn)，年發(fā)病率為（4～11）/100萬(wàn)，女性患病率高于男性。重癥肌無(wú)力危象（myasthenia crisis，MC）是MG患者在病程中突然出現(xiàn)的病情加重、嚴(yán)重威脅患者生命的最主要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為呼吸肌嚴(yán)重受累，出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)需無(wú)創(chuàng)或氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，是MG患者病死的主要因素。出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象前狀態(tài)的患者中，有超過(guò)2/3的患者會(huì)最終發(fā)展為MC，需要進(jìn)行機(jī)械輔助通氣治療。因此，早期識(shí)別、采取有效的治療措施是阻止重癥肌無(wú)力危象前狀態(tài)患者進(jìn)展為重癥MC的關(guān)鍵。重癥肌無(wú)力危象前狀態(tài)最常見(jiàn)的表現(xiàn)為呼吸困難、血二氧化碳分壓升高、球部肌肉無(wú)力、咯痰費(fèi)力、口腔分泌物增加等，而感染作為最重要的誘發(fā)因素常常被臨床忽略。應(yīng)激性心肌病（stress cardiomyopathy，SC）又稱為心尖球形綜合征、心碎綜合征、章魚壺心肌病以及Takotsubo綜合征，是一種以左心室的短暫性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，其特征為無(wú)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病情況下出現(xiàn)暫時(shí)性局部左心室功能障礙，嚴(yán)重者可合并心源性休克，易誤診為急性冠狀動(dòng)脈綜合征，給予不恰當(dāng)治療，可嚴(yán)重危及患者預(yù)后，給患者及家屬帶來(lái)不必要的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而MC誘發(fā)SC，同時(shí)因感染導(dǎo)致感染性休克的患者臨床少見(jiàn)，因病情涉及多系統(tǒng)，病情復(fù)雜，往往導(dǎo)致患者病死。本文成功治療1例由感染誘發(fā)MC并進(jìn)一步誘發(fā)SC，同時(shí)合并有感染性休克的患者，治療過(guò)程較困難，最終患者搶救成功。現(xiàn)將本例患者治療過(guò)程報(bào)道如下，望對(duì)臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者女性，51歲，因“間斷四肢無(wú)力2年，再發(fā)伴吞咽障礙1月”于2020年5月22日入院。患者2年前因四肢無(wú)力住院發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，并行胸腺瘤切除術(shù)，術(shù)后口服潑尼松龍治療，并逐漸減量后于2018年9月正規(guī)停藥，術(shù)后長(zhǎng)期口服溴比斯的明控制癥狀，但效果差，兩年來(lái)癥狀多次發(fā)作，每次發(fā)作后經(jīng)丙種球蛋白、激素等藥物治療后可好轉(zhuǎn)。本次因肺部感染、肌無(wú)力癥狀再發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予丙種球蛋白、激素等藥物治療，但效果差，出現(xiàn)呼吸衰竭。為進(jìn)一步治療就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者既往無(wú)高血壓、糖尿病、心臟病等病史。入院查體：神志清，精神可，發(fā)音稍欠清；心律齊，未及異常心音；雙上肺聽(tīng)診清音，雙下肺可聞及明顯濕啰音；上瞼下垂，晨輕暮重，眼球各向運(yùn)動(dòng)無(wú)受限，兩側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，鼓腮不能，伸舌居中；雙上肢近端肌力Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力適中，雙側(cè)肢體腱反射對(duì)稱存在，頭面部及四肢深淺感覺(jué)正常，指鼻準(zhǔn)穩(wěn)，雙側(cè)Babinski征陰性；雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）：12.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilicgranulocyte，N%）：81.9%，淋巴細(xì)胞百分比（lymphocyte，L%）：14.3%；血?dú)夥治觯貉樗幔╨actic acid，Lac）：1.6 mmol/L，動(dòng)脈二氧化碳分壓（pratial pressure of carbon dioxide，PCO2）：40.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動(dòng)脈血氧分壓（pratial pressureof oxygen，PO2）：121.0 mmHg；血生化提示 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：46.4 mg/L；心肌酶示肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CKMB）：21 U/L；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）：20 U/L。特殊檢查：肺部CT示兩肺廣泛感染，兩下肺廣泛黏液痰栓考慮。心臟超聲示：心腔大小正常，每搏量（stroke volume，SV）正常，左心 室 射 血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）：75%。入院診斷：1.重癥肌無(wú)力，重度全身型（osserman Ⅲ型，MGFA Ⅲb型）肌無(wú)力危象；2.肺部感染；3.胸腺瘤（術(shù)后）。治療經(jīng)過(guò)：入院后予丙種球蛋白20 g/d，連續(xù)沖擊治療5 d，甲潑尼松20 mg/d，持續(xù)對(duì)癥治療，并予溴吡斯的明、優(yōu)甲樂(lè)、特治星、沐舒坦等藥物對(duì)癥治療。患者癥狀持續(xù)未改善，波動(dòng)性肌無(wú)力，

5月29日患者晨起出現(xiàn)肌力較前明顯下降，呼吸費(fèi)力，痰無(wú)法咳出，血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）一度下降至 30%，予急診氣管插管，發(fā)現(xiàn)患者血壓下降，給予去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）升壓并轉(zhuǎn) ICU進(jìn)一步治療。入科查體：T：37.9℃，HR：128次 /min，BP：95/79 mmHg[NE：0.8 μg/（kg·min）]，R：12 次 /min。神志清，精神軟；氣管插管、機(jī)械通氣，雙肺大量痰鳴音；心律齊，心臟未及病理性雜音；腹部查體陰性；四肢肌力0級(jí)，肌張力減弱，病理征未引出。心電圖（electrocardiogram，ECG）示竇性心動(dòng)過(guò)速。轉(zhuǎn)入后治療經(jīng)過(guò)：給予常規(guī)監(jiān)護(hù)、完善化驗(yàn)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等檢查，并予機(jī)械通氣、特治星抗感染及原發(fā)病治療。轉(zhuǎn)入后患者血壓持續(xù)下降，NE最大劑量到1.5 μg/（kg·min），遂加用多巴酚丁胺6.5 μg/（kg·min）強(qiáng)心升壓，以維持平均動(dòng)脈壓（mean artery pressure，MAP）＞65 mmHg。 急 診 行床旁心臟超聲：左室壁基底段運(yùn)動(dòng)稍減弱，中間段及心尖段運(yùn)動(dòng)明顯減弱甚至無(wú)運(yùn)動(dòng)，左室流出道無(wú)梗阻，LVEF：37%（辛普森法、下同）。考慮患者SC，遂予左西孟旦強(qiáng)心，并嘗試減少NE及多巴酚丁胺劑量，但均失敗。行脈搏指示連續(xù)心輸出量（pulse indicator continous cadiac output，PICCO）檢測(cè)：心臟指數(shù)（CI）：2.92 L/（min·m2）、外周血管 阻 力 指 數(shù)（SVRI）：1970 dyn·s·cm-5·m2、全心舒張末期容積指數(shù)（GEDVI）：843 ml/m2、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)（ITBVI）：1054 ml/m2，提示心源性休克。5月30日復(fù)查心臟超聲提示心功能進(jìn)一步變差，LVEF：30%，并出現(xiàn)V5、V6導(dǎo)聯(lián)ST段明顯向上抬高，avR導(dǎo)聯(lián)ST段壓低、V1導(dǎo)聯(lián)ST段未見(jiàn)明顯變化；化驗(yàn)肌鈣蛋白Ⅰ（TnⅠ）：9.964 ng/ml，CK-MB：40 U/L；冠狀動(dòng)脈造影未見(jiàn)明顯狹窄；NE：0.72 μg/（kg·min）劑量維持，并逐漸下調(diào)多巴酚丁胺至4 μg/（kg·min）；血培養(yǎng)電話報(bào)告為格蘭陰性桿菌（G-），同時(shí)患者發(fā)燒，抗生素升級(jí)為美羅培南并拔掉PICCO導(dǎo)管；當(dāng)天18∶00患者出現(xiàn)一過(guò)性無(wú)脈室速。5月31日（5∶00）再次出現(xiàn)無(wú)脈室速，給予胸外心臟按壓后恢復(fù)，后持續(xù)胺碘酮泵入。患者心功能極差，需心臟輔助支持治療，但因存在慢性血管病變，雙下肢動(dòng)脈閉塞，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及主動(dòng)脈球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）置管均失敗，NE及多巴酚丁胺原劑量維持血壓。6月1 日心臟超聲示 LVEF：35%；NE：0.5 μg/（kg·min）維持，逐漸減量多巴酚丁胺。6月1日血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均提示耐碳?xì)涿赶ｎ愩~綠假單胞菌（carbapenemresistant pseudomonas aeruginosa，CRPA），且 患 者有持續(xù)發(fā)燒，體溫最高39.1℃，考慮患者休克原因有感染性成分參與，致使升壓藥無(wú)法減量，遂將抗生素升級(jí)為美羅培南+多黏菌素B+磷霉素。6月3日心臟超聲：心尖運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，心功能好轉(zhuǎn)，LVEF：45%；NE：0.5 μg/（kg·min）劑量維持，多巴酚丁胺已停用。6月5日心臟超聲：LVEF：55%，每搏量（SV）：58 ml；NE：0.5 μg/（kg·min）劑 量 維持；患者持續(xù)發(fā)燒，實(shí)驗(yàn)室更正血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)病原菌為耐碳?xì)涿赶ｎ惙窝卓死撞╟arbapenemresistant klebsiella pneumoniae，CRKP）； 患 者 在心功能明顯好轉(zhuǎn)后仍持續(xù)休克，升壓藥無(wú)法減量，結(jié)合目前病原學(xué)檢測(cè)，考慮“膿毒血癥、感染性休克（septic shock）”診斷成立，且目前抗感染藥物無(wú)效，遂將抗生素升級(jí)為頭孢他啶阿維巴坦鈉，每次2.5 g，每天3次抗感染治療。6月8日心臟超聲：LVEF：55%，SV：60 ml；NE：0.1 μg/（kg·min）劑量維持，感染指標(biāo)明顯下降。6月10日患者肌無(wú)力癥狀略有改善，但咳嗽弱，雙肺大量黃膿痰，予氣管切開(kāi)術(shù)，并逐漸呼吸功能鍛煉。6月15日患者體溫恢復(fù)正常，痰液明顯減少，四肢肌力5級(jí)（-），較前明顯恢復(fù)，給予脫機(jī)鍛煉并開(kāi)始下床活動(dòng)。6月22日患者感染指標(biāo)正常，體溫正常，雙肺痰液明顯減少，咳嗽有力，自主呼吸時(shí)膈肌收縮幅度2.2 cm，血管活性藥物均已停，給予氣切管堵管，患者耐受性好。6月24日患者氣切管堵管后呼吸穩(wěn)定，咳嗽咳痰好，給予拔出氣切套管，封閉氣切口。6月26日患者病情穩(wěn)定，肌力正常，轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)治療。7月6日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

MG是一種進(jìn)行性自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，會(huì)影響神經(jīng)肌肉接頭[1]，導(dǎo)致相當(dāng)高的發(fā)病率和相對(duì)較低的病死率。MC的特征是需要機(jī)械通氣的呼吸衰竭[2]，主要的治療方式是通過(guò)大劑量類固醇、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，以清除導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭功能障礙的乙酰膽堿受體自身免疫抗體。SC又稱Takotsubo綜合征、心尖球形綜合征、心碎綜合征、章魚壺心肌病，是一種短暫的心臟綜合征，包括左心室心尖部運(yùn)動(dòng)缺失和類似急性冠脈綜合征的基底部收縮增強(qiáng)，多數(shù)患者經(jīng)歷精神或機(jī)體應(yīng)激事件。本病與急性心肌梗死極其相似，但無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)[3]。本病患者多以絕經(jīng)后女性為主，是在軀體或心理應(yīng)激狀態(tài)下誘發(fā)的左心室功能不全，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肺水腫、致死性心律失常或猝死。迄今為止，SC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，存在兒茶酚胺學(xué)說(shuō)、微血管病變學(xué)說(shuō)、冠狀動(dòng)脈痙攣學(xué)說(shuō)和心肌炎癥學(xué)說(shuō)等。大部分學(xué)者認(rèn)為，突發(fā)的情緒應(yīng)激導(dǎo)致高水平的兒茶酚胺可能是該病極為重要的機(jī)制[4]。SC因其臨床表現(xiàn)、ECG、生物標(biāo)志物缺乏特異性，診斷往往具有挑戰(zhàn)性，與急性心肌梗死非常相似。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)多參照Mayo標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要包括以下項(xiàng)目：①短暫性的左心室中部運(yùn)動(dòng)減弱、消失或運(yùn)動(dòng)異常超出單一冠狀動(dòng)脈供血范圍，伴或不伴心尖部受累，多存在應(yīng)激觸發(fā)因素；②冠狀動(dòng)脈造影無(wú)明顯狹窄性病變，也無(wú)急性斑塊破裂的征象；③新出現(xiàn)的ECG異常，如ST段抬高和/或T波倒置，或血清肌鈣蛋白輕度升高；④排除嗜鉻細(xì)胞瘤、心肌炎，近期無(wú)頭部外傷、顱內(nèi)出血、阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病、肥厚型心肌病等。

有關(guān)MG合并SC的病例國(guó)內(nèi)報(bào)告較少，有學(xué)者通過(guò)對(duì)既往病例報(bào)道的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)國(guó)外以西太平洋、美國(guó)和歐洲地區(qū)占多數(shù)MG相關(guān)SC病例，非洲或東地中海區(qū)域無(wú)報(bào)告病例，并指出MG相關(guān)SC目前臨床仍少見(jiàn)，但可能危及生命[6]。感染性休克作為高致死率的全身性疾病，可危及患者生命[7]。目前MC合并SC，同時(shí)合并有耐碳?xì)涿赶ｎ惒≡赂腥拘孕菘苏邍?guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，國(guó)外也鮮有報(bào)道。

本例患者診斷MG明確，本次因感染誘發(fā)后癥狀再發(fā)，院外治療1月無(wú)效，入院后經(jīng)積極原發(fā)病及抗感染治療，但最終因感染未及時(shí)控制，肌無(wú)力加重，誘發(fā)SC。患者在神經(jīng)內(nèi)科MC加重后予氣管插管，隨后發(fā)現(xiàn)血壓低，經(jīng)驗(yàn)性認(rèn)為是氣管插管麻醉后交感神經(jīng)興奮性降低所致，予NE升壓并轉(zhuǎn)入ICU，入科后血壓仍下降，選擇增加升壓藥物劑量，而未及時(shí)行超聲評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，若有第一手超聲資料，可能強(qiáng)心藥物選擇上會(huì)做出相應(yīng)調(diào)整。SC可繼發(fā)于MG，尤其在MC事件中，因此對(duì)于MG患者，若出現(xiàn)血壓下降，應(yīng)想到SC可能，床旁超聲可迅速明確有無(wú)SC所致心源性休克及有無(wú)左室流出道梗阻情況[8]。SC并發(fā)心源性休克患者血管活性藥物的選擇，依據(jù)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及有無(wú)左室流出道梗阻有較大差異，對(duì)于嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙患者，低劑量的兒茶酚胺類正性肌力藥物僅在無(wú)左室流出道梗阻時(shí)作為連接左心輔助裝置的機(jī)械支持的橋梁或恢復(fù)的橋梁[9]，因其可加重左室流出道梗阻而不作為常規(guī)升壓藥物。應(yīng)用NE容易誘發(fā)心律失常，且患者病死率明顯升高[10]，該患者整個(gè)治療過(guò)程中多次出現(xiàn)無(wú)脈室速發(fā)作，除心肌本身病變的因素外不能排除有NE的參與，對(duì)于此類患者應(yīng)盡早行左室輔助裝置治療[11]，如ECMO、IABP等，若外周放置失敗，在各方面情況允許時(shí)，可行開(kāi)胸ECMO置入術(shù)。該患者機(jī)械輔助裝置失敗，但最終救治成功，可能得益于該患者不伴有左室流出道梗阻以及及時(shí)的左西孟旦強(qiáng)心。患者6月5日測(cè) LVEF：55%、SV：58 ml，但休克仍未糾正，結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果，證實(shí)心源性休克合并感染性休克的存在，升壓藥無(wú)法減量，回顧病史，患者肺部感染誘發(fā)MG再發(fā)，本次發(fā)作以來(lái)感染持續(xù)未控制，入科后持續(xù)血培養(yǎng)陽(yáng)性，且患者在大劑量NE作用的同時(shí)PICCO檢測(cè)提示血管張力仍未超過(guò)正常范圍，據(jù)此考慮入科時(shí)患者即存在明確的心源性休克合并感染性休克。患者轉(zhuǎn)入后第2天血培養(yǎng)電話回報(bào)G-菌，并在隨后的正規(guī)報(bào)道中報(bào)道為銅綠假單胞菌，導(dǎo)致抗生素調(diào)整方面受到很大干擾，直到6月5日更正病原菌后才做出抗生素大調(diào)整，患者病情得以迅速好轉(zhuǎn)。由此提示，及時(shí)的、正確的病原學(xué)檢查對(duì)整個(gè)抗感染及后續(xù)并發(fā)癥會(huì)產(chǎn)生重要影響，在臨床工作中起著重要的指導(dǎo)作用，尤其多重耐藥菌等感染者，當(dāng)感染持續(xù)控制不佳時(shí)，要及時(shí)與微生物室溝通。感染作為重要的MC前狀態(tài)[2]，若控制不佳，會(huì)明顯增加MC的發(fā)生率。患者在感染明顯控制后肌無(wú)力癥狀迅速好轉(zhuǎn)，提示感染是MG發(fā)病的重要誘因，若能積極預(yù)防，可能會(huì)減少該病發(fā)作頻率，發(fā)病后積極抗感染治療可減少住院期間并發(fā)癥并減少住院消耗，減少不必要損傷，明顯改善患者預(yù)后。對(duì)于MC，目前研究表明丙種球蛋白聯(lián)合短程、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療可顯著降低患者的炎性因子和IgG、補(bǔ)體C3水平，有效改善病情[12]，同時(shí)，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定患者，血液凈化亦有明顯療效[13]，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的MC，靶向免疫治療[14]可能是目前最有效的方法。本例患者起始治療失敗原因考慮為感染的加重，提示對(duì)此類患者必須重視抗感染治療，同時(shí)也提示MC的治療是預(yù)防SC的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。

綜上所述，感染是MG患者發(fā)病常見(jiàn)誘因，也是MC的重要誘因，MC發(fā)作后SC發(fā)生率明顯升高，發(fā)病后積極地抗感染對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要，對(duì)于抗感染無(wú)效甚至合并感染性休克患者，需注意多重耐藥菌感染可能。