重視2型糖尿病合并脂肪肝患者的纖維化的篩查和管理

施軍平 龔茜瑩

隨著人們生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的患病人群占全世界人口的25%以上［1］。在2019年發表的一篇關于亞洲人群的NAFLD的流行病學研究顯示其患病率已高達29%，且呈逐年升高的趨勢［2］。在臨床上，NAFLD的患者往往伴發2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血癥和高血壓等代謝共病。最新的研究報告表明，在T2DM患者中，NAFLD的患病率可達55%~70%，而非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患病率也高達 3%~40%［3-4］。T2DM與NAFLD有著共同的致病機制，并且二者可互相促進疾病的發生發展。研究指出T2DM合并NAFLD的患者擁有更高的機率發生進展性肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝衰竭等不良預后結果［5-6］。然而，在臨床實踐中，非專科醫師對這一疾病的嚴重性認識不足，尤其是疏于肝纖維化的篩查評估和規范管理，甚至延誤治療。因此加強T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的篩查和管理是阻斷或延緩疾病進展的最有效手段。

1 T2DM合并NAFLD患者的臨床轉歸

NAFLD是一種與肥胖和T2DM密切相關的代謝性肝病，NAFLD可以從單純脂肪肝進展為NASH、最后發展為肝纖維化/肝硬化，甚至肝細胞癌。影響NAFLD進展的因素很多，包括年齡、性別、人種、飲食、乙醇、代謝、腸道菌群和遺傳易感性等。STEFAN等［4］進行的一項大型薈萃分析結果顯示T2DM患者中NASH相關進展性肝纖維化（F2-F4）的全球流行率為12%~20%，遠高于無糖尿病的NAFLD，提示T2DM合并NAFLD患者發生不良的臨床結局風險更高。

眾所周知，NAFLD既可以被視為T2DM發生的原動力，也可以被視為T2DM發展的結果，兩者互為因果、共同促進肝病以及肝外并發癥的發生和發展。來自韓國的一項超過12,000名成年人的隊列研究中發現超聲診斷的NAFLD患者發生T2DM的風險增加3倍左右［7］。另外，一項大型薈萃分析結果發現隨著肝臟脂肪變性和肝纖維化嚴重程度的增加，發生T2DM的風險也進一步增加［8］。其他多個研究進一步證實了NAFLD與T2DM之間的這種雙向關系［7-9］，相對于單純NAFLD患者，T2DM合并NAFLD時，發生肝纖維化、肝細胞癌、肝衰竭的全因死亡率的風險明顯增加。同時，NAFLD合并T2DM患者死亡率也顯著高于其他慢性肝病。在諸多合并癥中，T2DM是患NAFLD和NASH的最重要的風險因素之一，也是進展性肝纖維化和死亡等不良臨床結果的重要影響因子。最近發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項前瞻性研究證實NAFLD患者中全因死亡率、肝臟相關死亡率和任何肝臟失代償事件（包括腹腔積液、肝性腦病和食管胃底靜脈曲張出血）的發生率隨著纖維化程度的加重而逐漸增加［10］。在NAFLD的各個疾病階段中，肝纖維化是其不良預后的主要決定因素。值得一提的是，根據ZOBAIR團隊的結論，T2DM合并NAFLD的患者中肝硬化的患病率17%，幾乎是普通人群的兩倍［3］。

眾所周知，T2DM和NAFLD常并發心血管疾病。在T2DM合并NAFLD的患者中，除了要關注T2DM和NAFLD疾病本身帶來的諸多不良結果外，也不能忽視心血管疾病發病的風險。相關研究報道在有糖尿病的NAFLD患者中，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發病率增加［11］。另一項對T2DM患者的研究發現，合并NAFLD的患者的心腦血管疾病的患病率高于不合并NAFLD的患者［12］。

這些明確的證據表明，T2DM合并NAFLD的患者發生進展性肝纖維化的風險更高，以及擁有更加不良的臨床結局。

2 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的篩查評估和規范管理

鑒于進展性肝纖維化在T2DM合并NAFLD人群中的高發病率，以及肝纖維化是NAFLD患者不良臨床結局的重要預測因素，因此對進展性肝纖維化的早診早治、規范管理對改善NAFLD患者的預后非常關鍵。

但是在實際工作中，臨床醫師也存在低估或忽視NAFLD的患病情況，雖然大多數醫師會對患者的肝功能進行常規篩查，但只有不到5%的人能正確評估T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的嚴重程度［13］。關于非酒精性脂肪肝管理的聯合指南中，歐洲肝臟研究協會（EASL）-歐洲糖尿病研究協會（EASD）-歐洲肥胖研究協會（EASO）建議對高危人群（定義為T2DM患者）通過超聲或脂肪肝血清生物標志物（如脂肪肝指數、NAFLD脂肪評分等）評估肝功能和肝臟脂肪水平進行NAFLD的常規篩查［14］。一旦發現T2DM合并NAFLD，不論有無肝酶異常都應對患者進行肝臟纖維化的評估，并且根據有無進展期纖維化將患者進行風險分層，以確定是否需轉診至肝病專科。目前用于評估纖維化的生物評分有FibroTest、NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）、BARD評分、纖維化-4指數（FIB-4）和強化肝纖維化評分（ELF）等。在初級衛生保健中，更傾向使用簡單廉價和應用廣泛的纖維化評分，如NFS、FIB-4，以便較為快速地篩查出進展性肝纖維化的高風險人群［15］。當FIB-4＜1.3或者NFS＜-1.455，判斷患者屬于低風險人群，在后期的管理中，指導患者改變生活方式和飲食結構，隨訪相關血清學指標（如肝功能、血糖、糖化血紅蛋白、白蛋白、血小板等）和人體數據（身高、體質量、腰圍），并在1年內再次評估。而當FIB-4≥1.3或者NFS≥-1.455，患者是進展期肝纖維化的中高風險人群，應進一步轉診治療。如果有條件，這些中高風險患者應盡可能完善肝臟瞬時彈性成像（FibroScan）來確定纖維化的程度，當發現LEM≥8 kPa時，則建議進行肝臟穿刺活檢檢查。若病理結果提示進展性纖維化或肝硬化，則后期對患者進行肝腫瘤相關檢查（如甲胎蛋白、影像學檢查）的隨訪是十分必要的，同時臨床應定期（1~6個月）評估肝纖維化的情況［16-17］。

發表于Hepatology文章介紹了一個由消化科/肝病科、內分泌科、營養科、心血管科醫師組成，以患者為中心的多學科管理模式的就診中心，即ICHANGE（Innovative Center for Health and Nutrition in Gastroenterology）。對于T2DM合并NAFLD的患者，不論FIB-4數值高低，建議直接轉入ICHANGE進行診治［16］。所有ICHANGE中的臨床醫師都應全程管理患者，消化科／肝病科需要追蹤患者的人體成分，對患者的肝纖維化進行評估、分期，以確定是否需要肝臟活檢，對于轉氨酶升高的患者，可適當啟動護肝藥物治療；營養師需對患者的飲食進行評估，并制定個體化飲食和運動方案；內分泌科醫師應隨訪患者血糖指標，制定合適的降糖方案，若患者同時合并減重需求，應個體化選擇有減重作用的降糖藥物；對于合并高血壓和（或）高脂血癥的患者，心血管醫師需評估其心血管疾病的風險，合理制定降血壓和（或）降血脂的治療方案，同時勸解吸煙者戒煙。所有轉入ICHANGE中的患者應在首次就診后的1~6個月進行隨訪，再次進行相關實驗室檢查，評估飲食、纖維化程度、體質量和人體成分。對于晚期纖維化或肝硬化患者，如果合適，在必要的減重、生活習慣和飲食方式改變的基礎上，可建議患者考慮參加NAFLD或NASH臨床試驗。這種基于肝纖維化進行篩查、評估和疾病嚴重程度分層的多學科診療模式值得借鑒。

3 T2DM合并NAFLD的肝纖維化的篩查和管理過程中面臨的挑戰

雖然T2DM合并NAFLD的患病率在不斷升高，但人們對疾病的認知還未完全改變，大多數患者仍處于懵懂狀態。所以提升對疾病的認知是其中重要的一項挑戰。對于疾病的科普不僅僅是對于普通人群，更應向全科和非消化科／肝病科的醫務人員進行專業的培訓，實現早診早治。兩項美國的研究表明專科醫師制定的減肥計劃沒有得到充分利用，強調了初級保健醫師在提高患者對疾病的認識、支持和幫助改變生活方式方面的重要作用［18-19］。

對于T2DM合并NAFLD的患者，從診斷到治療再到隨訪，需要制定全程治療和管理的長期計劃。對于初次就診的患者不僅需在診間幫助患者提高對疾病的認識，解決其困惑，更需指導患者改變其生活方式、飲食結構。研究證明生活方式改變后的肝臟組織學改善與體質量減輕程度相關，當體質量減少＞10%，肝纖維化可有一定程度的改善［20］。然而，減重是一個需要長期堅持的過程，往往出現難以堅持的情況，且在很大程度上與患者的不良生活方式難以改變有關。另一方面，對于T2DM合并NAFLD患者的飲食需要個體化制定，基層醫院的醫務工作者很難個體化計算能量攝入和各種營養素的比例調配。內分泌科醫師也存在同樣的問題，臨床上大多根據血糖、血脂等指標進行粗略的飲食指導，難以進行精細的個性化制定。因此建立一個多學科團隊尤為重要，這樣可以有效地管理患者并能滿足不同臨床需求，若將營養師、運動訓練師和行為學家也納入團隊將更有助于患者成功改變生活方式。

這種全程治療和多學科管理的模式需依托互聯網平臺，去開展患者的院前、院中、院后全程一體化管理，進而實現醫院、社區衛生服務中心、家庭之間代謝病診療的無縫對接。隨著智能手機軟件的出現，一些遠程醫療保健（mobile health，mHealth）的APP應運而生，可用于醫護人員與患者溝通、檢測和記錄，研究也證實了mHealth能幫助糖尿病患者有效改善生活方式［21］。但目前仍缺乏可應用于NAFLD和（或）T2DM患者的生活方式管理的APP，這有待于相關專業人士進一步研究與推廣。

4 小結

肥胖癥和T2DM的流行加劇了NAFLD的患病率，其中T2DM合并NAFLD的這一患者群體發生進展性纖維化的風險更高，且纖維化的嚴重程度與不良預后的發生率和全因死亡率密切相關。在最初的診療中，評估肝纖維化風險是改善患者預后的關鍵。盡管目前已有不少的非侵入性生物標記物被廣泛應用于臨床，但非侵入性生物標記物有著各自的不足，日常的臨床應用中需結合患者的自身情況去評估其肝纖維化的程度，必要時應積極進行肝臟活檢檢查。雖有不少研究和指南提出規范篩查和管理這些T2DM合并NAFLD患者，但診療中仍存在認識不足的情況。所以是時候行動起來，向臨床工作者呼吁，重視T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的篩查和管理。