我院兒童結核病情況及重癥結核發病影響因素分析

肖麗濤 徐鳴浩 王艷春 朱婷燕 李全紅 楊小濤

1.昆明市兒童醫院感染科，云南昆明 650228；2.昆明市兒童醫院急診科，云南昆明 650228；3.昆明市兒童醫院藥劑科，云南昆明 650228

結核病傳染性強，對人類健康特別是兒童造成了極大的危害，2017 年世界衛生組織全球結核病報告顯示：新發兒童結核病患者約為104 萬例/年，占全球發病總人數的6.9%[1]，作為全球結核病第二高負擔國家，中國肺結核患兒情況也不容樂觀[2]：全國第四次結核病流行病學調查顯示，在0～14 歲的兒童中，活動性肺結核的患病率為91.8/10 萬[3]，嚴峻的防控形勢對醫務人員的工作有了更高的要求[4]。本研究通過回顧性分析昆明市兒童醫院（以下簡稱“我院”）收治的住院兒童結核患者的臨床資料，為制訂兒童結核病防治策略提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016 年1 月至2020 年12 月我院收治的312 例結核病住院患兒為研究對象，對納入研究對象的一般資料、癥狀、卡介苗接種史、接觸史、診斷分類、營養狀況等進行回顧性統計分析。根據疾病嚴重情況分為重癥結核組（87 例）和非重癥結核組（225 例）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①住院患兒年齡＜18 歲，戶籍均為云南省；②參考《肺結核診斷》（WS288-2017）[5]確診或臨床診斷為結核病。排除標準：除外潛伏結核感染、疑似、非活動性肺結核及復治結核等患者。

1.3 結核病分型

依據《結核病分類》（WS196-2017）[6]及本研究目的將結核病分為4 型。①肺結核：包括原發性肺結核、氣管和支氣管結核、結核性胸膜炎,不納入血行播散性肺結核；②單純肺外結核：指結核病發生在肺以外一個部位結核，不納入結核性腦膜炎；③肺結核合并肺外結核；④重癥結核病：結核性腦膜炎和血行播散性結核病。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計分析。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。采用logistic 回歸分析感染重癥結核的影響因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2016 年住院患兒74 例，2017 年71 例，2018 年65 例，2019 年57 例，2020 年45 例。312 例患兒中男180 例（57.6%），女132 例（42.3%），男女比例為1.36∶1。2.1.1 年齡分布 住院患兒年齡24 d～17 歲5 個月，中位發病年齡為7.52 歲，其中0～1 歲患兒為44 例（14.1%），＞1～＜3 歲為61 例（19.6%），3～＜7 歲為82 例（26.3%），≥7 歲為125 例（40.1%）。農村人口263 例（87.2%），城鎮人口49 例（12.8%），農村與城鎮人口比例為5.4∶1，農村人口發生重癥結核病比例高于城鎮人口；患者戶籍來源遍布云南各州市，其中比例最高的前五位依次是昭通62 例（19.9%），昆明42 例（13.5%），紅河州40 例（12.8%），曲靖34 例（10.9%），臨滄23 例（7.4%）。

2.2 結核病分類

312 例結核病患兒患病分類中以肺結核最多見，為159 例（51%），其余依次為重癥結核病87 例（27.9%）、單純肺外結核（除外結核性腦膜炎）54 例（17.9%）、肺結核合并肺外結核12 例（3.8%）。

2.3 接觸史情況

所有患者中有明確結核接觸史93 例（29.8%），無明確結核接觸史者219 例（70.2%）。結核接觸史多來自家庭患結核病成員，包括父親/母親50 例（53.8%），祖父/祖母或外祖父/外祖母21 例（22.9%），其他人員22 例（23.6%）。

2.4 卡介苗接種情況

所有患者中有明確卡介苗接種史233 例（74.7%），未接種卡介苗79 例（25.3%）。有卡介苗接種史發生重癥結核比例為63.2%（55/87），有卡介苗接種史患者發生非癥結核病比例為79.1%（178/225）。

2.5 臨床表現與體征

312 例患兒中，最常見的癥狀為發熱和咳嗽，其中發熱199 例（63.8%），咳嗽109 例（34.9%），其他表現為疼痛（包括頭痛、胸痛、關節痛等）73 例（23.4%），嘔吐21 例（6.7%），意識障礙19 例（6.0%）。

2.6 營養狀況

在312 例研究對象中，營養狀況正常125 例（40%），輕度營養不良86 例（27.6%），中度營養不良58 例（18.6%），重度營養不良43 例（13.8%）。

2.7 結核菌素試驗

312 例患者中，行純化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）試驗208 例，按5 個單位PPD 試驗，硬結平均直徑＜10 mm 為陰性，≥10 mm 或局部出現雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為陽性，PPD 陽性195 例（93.8%、195/208），PPD 陰性13 例（6.2%、13/208）。

2.8 治療轉歸

312 例患兒中，住院天數1～59 d，平均住院日為12.29 d。好轉272 例（87.2%），未愈、轉院或放棄治療39 例（12.5%），死亡1 例（0.3%）。

2.9 兒童重癥結核發病的影響因素

兒童重癥結核的發病與年齡、居住環境、結核接觸史、卡介苗接種史、營養狀況具有相關性（P ＜0.05）。見表1。

表1 重癥結核病相關因素單因素分析[例（%）]

2.10 兒童重癥結核發病的危險因素

對兒童重癥結核發病的影響因素行二分類logis-tic 回歸分析。＞3 歲=0，≤3 歲=1；居住環境：城市=0，農村=1；營養狀況：無營養不良=0，營養不良=1；結核接觸史：未接觸=0，接觸=1；卡介苗接種：未接種=0，接種=1。logistic 回歸分析顯示，年齡、居住環境、營養狀況、結核接觸史是兒童重癥結核發病的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。卡介苗接種是兒童重癥結核發病的保護因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表2。

表2 重癥結核病的危險因素分析

3 討論

兒童結核病患病情況可一定程度反映當地近期結核病流行情況，還能作為遠期結核病流行的預測指標[7]，近年來隨著我國結核病防治服務體系逐步健全，結核病患者發現和治療管理日趨完善，發病率呈逐年降低趨勢，據原國家衛生計生委2015 年發表統計結果顯示[8]，我國的結核報告發病率由2011 年的71.1/10萬下降到2015 年的63.4/10 萬，年遞降率為2.9%，本研究中我院兒童結核住院患者自2016 年度至2020 年度逐年遞減，和以上統計結果相吻合，提示本地區結核病的綜合防治工作取得了確切的成效。

本研究中的兒童結核的臨床表現，仍以發熱、咳嗽為主，與兒童常見內科疾病比較無特異性。在兒童結核病類型中，肺結核所占比例最高，提示肺結核仍是兒童結核病最主要的類型。肺外結核病的主要類型為結核性腦膜炎，與國內其他研究報道結果一致[8-10]。

本研究中發病性別女性多于男性，與其他研究結論一致[11]，性別差異影響致病的解釋是不同性別對結核桿菌的免疫應答存在差異性，與男女性之間非性激素和性激素的類型和濃度差別密切相關[12]。雌激素分泌不足而導致的免疫力低下可能是潛伏性肺結核發病的風險因素[13]。

本研究提示以≥7 歲患者發病最多見，其次為3～＜7 歲，造成該現象的原因考慮為學校及幼托機構是兒童密集的場所，容易發生結核病聚集性疫情，故應加大對學齡期及學齡前兒童結核感染情況的篩查。

本調查顯示，患者最多的地區前兩位分別是昭通和昆明地區。昭通患者最多，考慮原因為該地區經濟發展相對落后，醫療資源匱乏，相關政策無法完全落實，且人口密度相對高，導致結核病不能得以有效的控制；昆明地區為云南省省會，經濟實力強勁，但發病率卻排名第二位，考慮可能為昆明的空氣污染相對嚴重，污染環境中的可吸入顆粒物增多及臭氧的減少增加了結核病的發病概率[14]，同時昆明為熱點旅游城市，大的人口流動也使得結核病的傳播概率大大增加；因此需針對上述地區特點加大結核病科普宣傳力度，同時加強基層醫療機構人員對兒童結核病的管理能力，提高結核病的就診率和治療依從性[15]。

通過本研究，筆者認為導致兒童重癥結核發生的因素很多，其中年齡、居住環境、營養狀況、結核接觸史均是致其發病的相關危險因素。卡介苗接種具有一定的保護作用。≤3 歲發生重癥結核病概率高于其他年齡組，考慮原因為小年齡段兒童免疫系統發育尚未成熟,體液免疫和細胞免疫反應低，易引起結核菌播散，加之其臨床表現不典型易造成漏診誤診，故容易發展為重癥結核。因此，對≤3 歲的結核患者或者病因不明具有長期發熱、盜汗、體重不升、咳嗽、精神意識改變等癥狀者，應重點警惕重癥結核的可能；相對于城市居民，農村患者發生重癥結核的概率更高，可能與環境衛生差、個人衛生習慣、就醫不便、結核患者的篩查和防治的依從性不足有關；應避免因治療時間長、經濟負擔重、治療藥物毒副作用等因素造成的自行停藥。因此應重點在農村開展結核病的宣傳教育及督導治療工作，以減少重癥結核的發生。抗結核治療的效果與患者的營養狀況密切相關，原因如下：蛋白質-能量缺乏可影響Th1 細胞介導的免疫反應，并降低體液免疫所產生的抗體親和力，使機體清除結核菌的能力得到減弱[16]；營養不良低蛋白血癥降低了抗結核藥物如異煙肼與血漿蛋白的結合，降低了治療效果[17]；營養不良時肝臟血流灌減少，藥物清除率降低，增加了抗結核藥物導致的肝毒性的發生[18]。因此，結核病患兒治療過程中應定期評估兒童的營養狀況，尤其關注近期出現不能解釋的體重下降或體重不增患兒。結核病患兒的主要暴露源為與其密切接觸的家庭成員，嬰幼兒在家庭環境中暴露于結核病的風險更高。兒童通常在暴露和感染后的1 年內發病，故兒童結核病通常為近期接觸[19]。本研究中，有結核病密切接觸史的患兒發生重癥結核病的比例較非重癥高，與國內相關研究一致[20]。因此對于懷疑或明確診斷的結核病患兒，應重點關注家庭中可能存在的傳染源。

卡介苗為目前唯一臨床應用于結核病預防的疫苗[21]，人體接種后產生一次微弱的原發性感染從而產生特異性免疫力達到預防結核發病的作用[22]。卡介苗對兒童的保護作用更為確切，卡介苗兒童結核性腦膜炎和粟粒性肺結核的保護率在80%以上，機制可能為卡介苗通過Th1 細胞為細胞介導的免疫反應提供了保護作用[23]。對于重染或再染的結核患者，卡介苗可以阻止強毒菌株感染后菌血癥的發生，對內源性復燃的發病有預防作用[24]。本研究中，有卡介苗接種史患兒患重癥結核病比例低于未接種卡介苗者，因此強調兒童正規的卡介苗接種可極大減少結核的發病，并減少發病后對機體的嚴重損害。

兒童結核病防治是“終止結核病策略”[25]的一部分，應提高認識，有效防治，以減少結核特別是重癥結核在兒童中的發生，最終實現兒童結核病零死亡的遠期目標。