多沙唑嗪聯(lián)合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結(jié)石的效果

胡 淵 李 斌

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院泌尿外科，廣東佛山 528000

泌尿系結(jié)石是泌尿外科常見(jiàn)病，在住院患者中居首位[1-3]。近年來(lái)，我國(guó)泌尿系結(jié)石的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，是世界上三大結(jié)石高發(fā)區(qū)之一[4-5]。輸尿管結(jié)石的發(fā)病率較高，占整個(gè)泌尿系結(jié)石的33%～54%[6]，而下段結(jié)石約占整個(gè)輸尿管結(jié)石的70%[7]。輸尿管結(jié)石需依據(jù)結(jié)石的大小、形態(tài)、數(shù)量、部位、梗阻時(shí)間以及輸尿管解剖結(jié)構(gòu)等情況選擇合適的治療方案。其中，輸尿管下段結(jié)石直徑＜1 cm，尤其是直徑＜0.6 cm 的可以選擇藥物排石治療[8-9]。

輸尿管擴(kuò)張劑具有較強(qiáng)的解痙、促排石作用，常被用在輸尿管結(jié)石的藥物排石治療中。目前擴(kuò)張輸尿管平滑肌的藥物主要包括α 受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、β 受體阻滯劑及膽堿能受體拮抗劑等[10-13]。多沙唑嗪是一種選擇性α1 受體阻滯劑，其可通過(guò)抑制輸尿管的α1 受體而達(dá)到松弛輸尿管平滑肌的作用，從而促進(jìn)結(jié)石的排出。鹽酸屈他維林作為鈣離子通道拮抗劑，是一種非常強(qiáng)的內(nèi)臟平滑肌解痙效果的藥物，該藥能夠有效松弛輸尿管平滑肌，有利于輸尿管結(jié)石排出。雖然兩種藥物都能松弛輸尿管，但其藥理機(jī)制不同，兩者聯(lián)合使用可能具有協(xié)同舒張輸尿管的作用，從而獲得更強(qiáng)的解痙和排石效果。同時(shí)，兩種藥物的安全性高，不良反應(yīng)少，為聯(lián)合使用提供了安全保障。鑒于目前仍未見(jiàn)兩種藥物聯(lián)合使用促排石的相關(guān)研究，本研究將主要評(píng)估多沙唑嗪聯(lián)合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結(jié)石的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月廣東省佛山市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）400 例輸尿管下段結(jié)石患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)泌尿系統(tǒng)彩超和泌尿系統(tǒng)薄層CT 明確診斷為輸尿管下段單發(fā)結(jié)石，結(jié)石直徑＜1 cm（采用CT 測(cè)量值）。排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)性結(jié)石、嚴(yán)重泌尿系感染、嚴(yán)重腎積水、腎功能不全、泌尿系先天性畸形、入組前服用排石藥物或行體外碎石等治療、有自發(fā)排石史、妊娠、嚴(yán)重糖尿病、低血壓、嚴(yán)重心腦血管疾病、正在使用鈣通道或α 受體阻滯劑、對(duì)所用排石藥物有禁忌。依據(jù)治療方案將受試者分為A、B、C、D 組，每組100 例，四組性別、年齡及結(jié)石大小比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。患者及其家屬知情本研究，同意目前治療方案并簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 四組一般資料比較

1.2 治療方法及觀察指標(biāo)

所有患者每日飲水2500～3000 ml，適度運(yùn)動(dòng)，同時(shí)服用尿石通丸（東莞市亞洲制藥有限公司，規(guī)格：4 g/袋）4 g，2 次/d。在此基礎(chǔ)上，A 組未加用任何輸尿管平滑肌松弛劑；B 組加用多沙唑嗪（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：L95714//P40358，規(guī)格：4 mg/片）4 mg，1 次/d；C 組加用鹽酸屈他維林[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：7HG0342，規(guī)格：40 mg/片]40 mg，3 次/d；D 組加用多沙唑嗪4 mg，1 次/d 及鹽酸屈他維林40 mg，3 次/d。觀察隨訪期為4 周。囑患者每日收集尿液并觀察結(jié)石有無(wú)排出，同時(shí)治療開(kāi)始后每周復(fù)查泌尿系統(tǒng)彩超或CT 明確結(jié)石排出情況（明確輸尿管有無(wú)結(jié)石），若結(jié)石排出，可停止治療。期間患者再次出現(xiàn)腎絞痛并疼痛劇烈時(shí)，可給予曲馬多100 mg肌內(nèi)注射治療。詳細(xì)記錄患者的排石時(shí)間（以患者觀察到結(jié)石排出或影像學(xué)證實(shí)結(jié)石排出時(shí)間為準(zhǔn)）、排出率、腎絞痛復(fù)發(fā)率，同時(shí)記錄患者有無(wú)出現(xiàn)體位性低血壓、頭暈、頭痛、疲倦等藥物不良反應(yīng)。若4 周后患者結(jié)石仍未排出，可選擇體外沖擊波碎石術(shù)或輸尿管鏡碎石取石術(shù)進(jìn)一步治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni 校正。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組結(jié)石排出率、結(jié)石排出時(shí)間、腎絞痛復(fù)發(fā)率比較

四組結(jié)石排出率、結(jié)石排出時(shí)間、腎絞痛復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。D 組結(jié)石排出率高于A、C 組，腎絞痛復(fù)發(fā)率低于A、C 組；B 組結(jié)石排出率高于A 組，腎絞痛復(fù)發(fā)率低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.008）。四組結(jié)石排出時(shí)間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 四組結(jié)石排出率、結(jié)石排出時(shí)間、腎絞痛復(fù)發(fā)率比較

2.2 四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表3。且所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，癥狀輕微，均可堅(jiān)持完成治療。

表3 四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

輸尿管結(jié)石的發(fā)病率高，絕大部分輸尿管結(jié)石是由腎結(jié)石掉入輸尿管形成，常見(jiàn)癥狀包括腎絞痛、血尿、惡心及嘔吐等，主要治療方法包括藥物治療、體外沖擊波碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石取石術(shù)及經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)等[14-16]。若結(jié)石直徑＜1 cm 且患者的條件允許，可嘗試進(jìn)行藥物排石治療，但治療過(guò)程中出現(xiàn)持續(xù)性輸尿管梗阻、感染，排石進(jìn)程無(wú)明顯進(jìn)展，或出現(xiàn)無(wú)法緩解的腎絞痛發(fā)作，則需進(jìn)行外科干預(yù)治療。同時(shí)，藥物治療的周期應(yīng)以4 周為宜，因?yàn)橥耆暂斈蚬芄Ｗ钑r(shí)，3～4 周后將出現(xiàn)腎損傷[17]，若藥物治療4 周后結(jié)石仍未能順利排出，建議患者換用其他治療方法。

輸尿管平滑肌松弛劑在輸尿管結(jié)石的藥物治療中扮演著重要的角色，主要包括α 受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、β 受體阻滯劑及膽堿能受體拮抗劑等，其原理主要是通過(guò)抑制輸尿管平滑肌存在相應(yīng)腎上腺受體而達(dá)到擴(kuò)張輸尿管的作用。研究表明，輸尿管存在α-1A 及α-1D 受體，且輸尿管下段以α-1D 受體為主[18-22]。多沙唑嗪是α-1 受體阻滯劑，其可通過(guò)抑制輸尿管平滑肌α-1A 及α-1D 受體而松弛輸尿管平滑肌，同時(shí)降低輸尿管自發(fā)性收縮的頻率及強(qiáng)度，從而促進(jìn)結(jié)石的排出，降低腎絞痛發(fā)作的頻率及強(qiáng)度[23-24]。本研究結(jié)果顯示，與未加用任何輸尿管平滑肌松弛劑比較，加用多沙唑嗪能夠增加結(jié)石排出率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，同時(shí)降低腎絞痛復(fù)發(fā)率，提示多沙唑嗪具有良好的排石效果。

鹽酸屈他維林是一種非常強(qiáng)的內(nèi)臟平滑肌解痙劑，主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白輕鏈肌酶，使平滑肌舒張[25-26]，其通過(guò)磷酸二酯酶途徑降低鈣離子濃度的作用可解釋其鈣離子拮抗的效應(yīng)。此外，該藥并不影響自主神經(jīng)，無(wú)類似抗膽堿能藥物的口干、心悸、視物模糊、尿潴留等副作用[27]。鹽酸屈他維林可通過(guò)松弛輸尿管平滑肌促進(jìn)結(jié)石的排出。這與本研究的部分結(jié)果一致：與未加任何輸尿管平滑肌松弛劑比較，加用鹽酸屈他維林可縮短結(jié)石排出時(shí)間。但在增加結(jié)石排出及降低腎絞痛復(fù)發(fā)方面，鹽酸屈他維林沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，這可能與本研究入組人數(shù)不足有關(guān)，下一步將擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)論證。

本研究還發(fā)現(xiàn)多沙唑嗪聯(lián)合鹽酸屈他維林組結(jié)石排出率最高、結(jié)石排出時(shí)間最短、腎絞痛復(fù)發(fā)率最低，提示多沙唑嗪和鹽酸屈他維林在促排石方面具有協(xié)同作用，聯(lián)用可顯著增加排石效果。此外，四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。且所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，其癥狀輕微，均可堅(jiān)持完成治療，提示多沙唑嗪和鹽酸屈他維林的藥物安全性高。

多沙唑嗪聯(lián)合鹽酸屈他維林促排石治療可以增加結(jié)石排出率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，從而降低患者手術(shù)治療的概率，規(guī)避手術(shù)給患者帶來(lái)的心理恐懼、身體上的痛苦以及高昂的手術(shù)費(fèi)用。同時(shí)，兩者聯(lián)用降低了腎絞痛復(fù)發(fā)率，可減少患者排石過(guò)程中的痛楚，節(jié)省反復(fù)往返醫(yī)院治療的時(shí)間和精力。此外，兩種藥物聯(lián)用安全性高，可增加患者的藥物依從性，減少因藥物不耐受而中途退出治療的不良后果，為患者順利完成治療提供了保障。

綜上所述，多沙唑嗪和鹽酸屈他維林具有協(xié)同促排石的作用，兩藥聯(lián)用可顯著增加排石效果，同時(shí)其具有較高的藥物安全性。因此，多沙唑嗪聯(lián)合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結(jié)石的效果好，安全性高，值得臨床推廣。