不同劑量來曲唑聯合低劑量HMG治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床效果

何 珊 劉大艷 寧 艷 陳鵬典 蔣紹艷 馬 飛 吳家滿 吳芳婷

1.南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院藥劑科，廣東深圳 518028；2.南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院生殖醫學中心，廣東深圳 518028；3.南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院中醫科，廣東深圳 518028

排卵障礙是多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）最典型的臨床表現，是導致無排卵性不孕癥的主要因素，在實際臨床工作中，誘導排卵是其最主要的治療手段[1]。來曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑，在臨床上作為PCOS 首選一線促排卵藥物[2-3]，作用機制主要是通過抑制雌激素合成途徑限速酶即芳香化酶的活性，使體內的促性腺激素合成釋放增加，促進卵泡生長與發育[4]。在促排卵過程中，來曲唑聯合低劑量的尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）可進一步提高臨床妊娠率[5]。Franik 等[6]總結了近年不同學者應用來曲唑促排卵的隨機對照試驗，發現使用來曲唑促排卵的劑量是最具爭議的，在不同的研究報道中，所推薦的最佳使用劑量各有不同。本研究旨在探討不同劑量來曲唑聯合低劑量HMG 對PCOS 所致不孕患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2020 年12 月南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院生殖醫學中心進行常規促排卵治療的189 例PCOS 不孕患者為研究對象，依據隨機數字表法，將患者分為三組，其中12 例患者因上呼吸道感染、排卵日男方勃起功能障礙、個人因素等原因未能完成全部治療及檢查，最終納入A 組58 例、B 組62 例、C 組57 例。PCOS 診斷采用2003 年鹿特丹會議修正的診斷標準[7]。納入標準：①年齡20～36 歲；②造影或宮腹腔鏡手術證實雙側輸卵管通暢；③肝、腎功能正常；④男方精液檢查指標正常。排除標準：①患有生殖或泌尿系統感染或其他傳染性疾病；②患有精神及心理功能障礙性疾病或先天性疾病；③長期接觸可能導致胎兒畸形的化學性、放射性物質或藥物；④婦科超聲檢查提示附件包塊等異常情況[8]。本研究已通過深圳市婦幼保健院醫學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

患者于月經第2～5 天開始口服來曲唑（浙江海正藥業股份有限公司，生產批號：21803311，2.5 mg/片），A 組服藥劑量為2.5 mg、B 組服藥劑量為5.0 mg、C 組服藥劑量為7.5 mg，共5 d。服藥結束，行陰道B 超檢查，如沒有優勢卵泡發育，每天加用HMG（75 IU/支，麗珠集團麗珠制藥廠，生產批號：181015）75 IU，連續肌內注射，期間通過陰道B 超監測卵泡生長發育情況，根據卵泡發育數量和大小及時調整HMG 的使用劑量。當B 超監測發現優勢卵泡平均直徑≥18 mm，注射10 000 IU 的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）（麗珠集團麗珠制藥廠，生產批號：181110，2000 IU/支）誘發排卵，患者于HCG 注射后24～48 h 同房。

1.3 觀察指標

患者于月經期第2～5 天，靜脈抽血檢測促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、雌二醇（estrdiol，E2）以及睪酮（testoserone，T）水平；HCG 日再次抽血檢測LH、E2、T 水平；記錄卵泡成熟天數、HMG 使用劑量及使用天數、卵泡發育數量、子宮內膜厚度、臨床妊娠例數、流產例數、生化妊娠例數、卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發生例數、多胎妊娠例數等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基本情況比較

三組年齡、不孕年限、用藥前體重指數（body mass index，BMI）、FSH、LH、E2、T 比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表1。

表1 三組基本情況比較（±s）

表1 三組基本情況比較（±s）

注 BMI：體重指數；AMH：抗苗勒管激素；FSH：促卵泡生成素；LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；T：睪酮

2.2 三組誘發排卵效果比較

三組HCG 日子宮內膜厚度、最大卵泡直徑比較，差異無統計學意義（P >0.05）。三組卵泡成熟天數、HMG 使用天數及劑量、HCG 日≥18 mm 卵泡數、HCG日≥15 mm 卵泡數比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。B、C 組卵泡成熟天數、HMG 使用天數長于A 組，HMG 使用劑量低于A 組，HCG 日≥18 mm 卵泡數及≥15 mm 卵泡數多于A 組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 三組誘發排卵效果比較（±s）

表2 三組誘發排卵效果比較（±s）

注 與A 組比較，aP <0.05。HMG：尿促性腺激素；HCG：人絨毛膜促性腺激素

2.3 三組HCG 日性激素水平比較

三組HCG 日LH、T 水平比較，差異無統計學意義（P >0.05）；三組HCG 日E2水平比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。B、C 組HCG 日E2水平高于A 組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 三組HCG 日性激素水平比較（±s）

表3 三組HCG 日性激素水平比較（±s）

注 與A 組比較，aP <0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；T：睪酮

2.4 三組妊娠情況比較

三組均未發生OHSS；三組臨床妊娠、多胎妊娠、流產、生化妊娠者占比比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表4。

表4 三組妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS 是一種以生殖障礙及內分泌代謝紊亂為主要特征的疾病，給育齡期女性帶來很大的煩惱，稀發排卵或無排卵是其主要臨床表現。據報道，PCOS 發病率為5%～10%，是無排卵性不孕癥的主要發病原因，占這類患者的30%～60%[9]。在臨床工作中，主要治療手段是通過誘導排卵來解決PCOS 的排卵障礙問題[10]。研究不同劑量的促排卵藥物使用、探索不同藥物之間聯合促排卵方案對幫助PCOS 不孕患者獲得成功妊娠具有重要意義。

來曲唑為第三代芳香化酶抑制劑，常用于乳腺癌的治療，Mitwally 等[11]首次應用來曲唑治療克羅米芬促排卵失敗的患者，并獲得成功，隨后其應用被廣泛推廣。近年來，臨床醫生越來越多地使用來曲唑進行促排卵治療，臨床效果也得到廣泛肯定[12-13]。來曲唑誘導卵泡發育的作用機制尚不清楚，目前根據已有研究猜測可能是兩種途徑，分別是通過中樞和外周發揮作用。中樞作用的原理主要是通過抑制體內雌激素合成的限速酶，也就是芳香化酶的活性，導致雌激素生成減少，使得體內雌激素水平降低，從而解除雌激素對促性腺激素的負反饋作用，促性腺激素釋放增加，達到促進卵泡生長與發育的作用[14]。而外周作用的原理是來曲唑與內源性底物競爭芳香化酶的活性位點，抑制體內雄激素底物向雌激素轉變，使卵巢組織內的雄激素水平升高[15]，然后刺激眾多內分泌和旁分泌因子發揮作用，優化卵巢內卵泡的生長環境，從而促進卵泡生長和發育。近年來，來曲唑聯合HMG 促排卵被越來越多地應用在治療PCOS 不孕患者，數據研究表明，此聯合應用的方法具有良好的臨床治療效果[16]。其原因在于來曲唑有效阻斷雌激素來源，使卵巢中雄激素富集，雄激素能夠進一步激發卵泡FSH 受體活性，加強外源性FSH 作用，幫助卵泡發育，聯合使用HMG 可以增強來曲唑促進卵泡生長的治療效果[17]。

目前應用來曲唑促排卵治療的劑量仍沒有相應的共識，不同文獻中推薦的最佳使用劑量也不盡相同，有研究認為，對PCOS 不孕患者進行促排卵時，與使用2.5 mg 來曲唑進行促排卵比較，使用5.0 mg 來曲唑進行促排卵的臨床妊娠率更高；而當劑量增加至7.5 mg 時，臨床妊娠率并不會隨之增加[6]。肖楠等[18]研究結果顯示，與來曲唑2.5 mg 組比較，來曲唑5.0 mg組用藥劑量產生優勢卵泡數目增加，但多胎妊娠率及OHSS 的發生風險并未增加。有學者將5.0 mg 或7.5 mg劑量的來曲唑分別用于PCOS 不孕患者進行促排卵治療，發現兩種劑量并無明顯優勢[19]。最近的一篇研究將PCOS 不孕患者分為兩組，一組服用5.0 mg 來曲唑，另外一組注射HMG，研究發現兩組卵泡發育及妊娠率無差別，但5.0 mg 來曲唑組卵巢囊腫及OHSS 發生率更低[20]。Thomas 等[21]嘗試使用口服來曲唑逐步增量的方式對PCOS 不孕患者進行促排卵治療，認為其能夠縮短促排卵時間，并且降低并發癥的發生風險。目前應用不同劑量來曲唑聯合低劑量HMG 對PCOS患者促排卵治療的研究較少，需要更多的臨床試驗來研究其最佳使用方案。

本研究結果顯示，所有患者均無不良反應，提示三種用藥方案在PCOS 不孕患者促排卵時，不良反應的發生率、藥物安全性均在可控范圍內。本研究結果顯示，三組最大卵泡直徑比較，差異無統計學意義（P>0.05）；而B、C 組卵泡成熟天數、HMG 使用天數長于A 組，HMG 使用劑量低于A 組，HCG 日≥18 mm卵泡數及≥15 mm 卵泡數多于A 組。產生這種結果的原因可能是B、C 組來曲唑劑量大于A 組，更大劑量的來曲唑抑制雌激素生成的作用更強，進一步增加FSH 釋放，同時卵巢外周組織的雄激素濃度更高，進一步增加卵巢對HMG 的敏感性，促進多卵泡發育，而且縮短了促排卵的時間。

本研究結果顯示，三組HCG 日子宮內膜厚度均能達到8 mm 以上，提示3 種劑量的來曲唑聯合HMG促使卵泡生長發育的同時，不會影響子宮內膜生長到胚胎著床所需要的厚度。Lin 等[22]在冷凍胚胎移植使用促排卵方案準備子宮內膜過程中，將患者分為HMG組、來曲唑組及來曲唑聯合HMG 組，發現來曲唑組及來曲唑聯合HMG 組的臨床妊娠率及著床率更高。與Zhang 等[23]的研究結論一致。其原因主要是由于來曲唑半衰期短，在卵泡生長晚期，其抑制體內雌性激素生成的作用基本消失，因此不影響子宮內膜生長，而在胚胎著床時已經徹底代謝，為精子穿行、胚胎著床提供合適的內環境，從而有利于妊娠[24]。本研究結果顯示，B、C 組E2水平高于A 組，可能是由于B、C 組成熟卵泡數多于A 組，每個成熟的卵泡均會分泌雌激素，成熟卵泡數越多，體內累積的雌激素水平越高。本研究結果顯示，B、C 組臨床妊娠率高于A 組，可能是由于B、C 組成熟卵泡數大于A 組，增加了妊娠率，將來有必要增加樣本量進一步研究。三組患者均無OHSS 發生，多胎妊娠數量少，雖然是由于來曲唑通過抑制雌激素生成的負反饋作用，使FSH 釋放增加來幫助卵泡發育，但是來曲唑半衰期短，作用時間短，卵泡生長發育后，分泌的雌激素增加，又抑制了FSH 的釋放，減少了卵泡發育的數量，降低了OHSS 的發生[25]。因此，來曲唑促排卵治療單胎妊娠的概率較大，緩解了對卵巢的過度刺激。本研究結果顯示，B、C 組各項指標比較，差異無統計學意義（P >0.05），提示7.5 mg及5.0 mg 來曲唑臨床治療效果并無優勢，與肖楠等[18]的研究結果一致。

綜上所述，不同劑量的來曲唑聯合低劑量HMG均能有效改善PCOS 排卵障礙患者的卵泡生長發育，對子宮內膜厚度無不良影響，且多胎妊娠和OHSS 發生率低。其中月經第2～5 天來曲唑5.0 mg 口服5 d后，聯合使用HMG，促排卵天數短，總體HMG 使用劑量較低，臨床妊娠率高，使用方便，具有較高的應用價值。