2013—2021年藥品抽檢中藥質量分析及抽檢模式探討

王瑩，劉麗娜，許瑋儀，左甜甜，王趙，李靜，金紅宇，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

國家藥品評價性抽檢工作（以下簡稱“國抽”）自2008 年實施以來，在藥品質量評價、監管及質量控制水平提高等方面發揮了重要作用。在抽檢工作中，對不合格藥品及時發布質量公告并進行嚴厲查處，有力震懾了藥品市場的不法行為。一般情況下，“國抽”項目包括2 個部分，即標準檢驗和探索性研究。標準檢驗指檢驗部門根據國家藥品標準對藥品進行的全項目或部分項目檢驗，是行政監管的法律依據；探索性研究指以問題為導向，發現藥品存在的質量風險，有利于深入分析藥品質量[1]。本文對2013—2021 年中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所天然藥物室（以下簡稱天然藥物室）完成的“國抽”進行總結，通過對市場抽檢結果的分析，對中藥監管及質量標準提出相應建議；同時，梳理了近9 年圍繞“國抽”完成的中藥質量標準提高和能力建設相關工作，對“國抽”模式如何在中藥質量體系完善中發揮更大作用進行討論。

1 “國抽”完成情況

在“國抽”安排下，2013—2021 年天然藥物室抽檢重點工作主要圍繞2 個方面開展：1）中藥飲片外源性有害殘留物的檢測；2）以中藥提取物投料的成方制劑及中藥配方顆粒質量研究。對抽樣情況、標準檢測項目及抽檢結果進行匯總。

1.1 抽樣情況

根據“國抽”要求，樣品應具有代表性。2013—2021 年抽取的中藥飲片及成方制劑基本覆蓋了全國31 個省級行政區及中藥生產、流通、醫療等使用單位。樣品覆蓋面廣、代表性強。

1.2 執行標準

抽檢藥品質量評價標準一般包括《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）標準、衛生部部頒標準、國家藥品監督管理局局頒標準和補充檢驗方法。近9 年抽檢工作中涉及的飲片及中成藥品種均為《中國藥典》收錄品種，執行《中國藥典》標準；對于有補充檢驗方法的品種，同時按補充檢驗方法對樣品進行檢測；2018 年完成的2 個品種為配方顆粒，因缺乏國家標準，故采用各企業標準進行檢驗，具體執行標準見表1。

1.3 標準檢驗情況

2013—2021 年，“國抽”共收集樣品3300 批，包括飲片2639 批、配方顆粒226 批和成方制劑435 批。按照“國抽”任務中規定的項目完成標準檢驗，合格2717 批，總合格率為82.3%。其中，中藥飲片合格率為77.9%，成方制劑和配方顆粒合格率均為100%。然而，一些藥材品種部分指標合格率較低。例如：2013 年完成的粉葛中二氧化硫殘留量檢驗，抽樣批數為83 批，合格率僅為16.3%；2017 年完成的人參中有機氯農藥殘留量檢測，抽樣批數為86 批，合格率僅為44.2%。具體飲片品種及合格情況見表2。

表2 2013—2017年中藥飲片檢驗情況

2 抽檢結果分析

2.1 中藥外源性有害殘留抽檢分析

近年來，隨著中藥種植品種及種植面積不斷擴大，中藥外源性有害殘留污染已成為社會關注的焦點問題。一般情況下認為，中藥外源性有害殘留物主要包括農藥、重金屬、黃曲霉毒素、二氧化硫殘留及輻照等。自《中國藥典》2000 年版開始，中藥標準正文及附錄中陸續收錄了有機氯類農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、二氧化硫等檢測方法和限度要求。鑒于中藥外源性有害殘留可能對用藥安全性造成影響，國家監管部門對中藥有害殘留高度關注。天然藥物室于2013—2017 年分別圍繞21 個中藥材品種開展有害殘留研究。值得關注的是，為達到“國抽”發現藥品中存在風險的目的，所選擇的21 個品種皆為前期調研或日常檢驗中發現的可能存在風險的品種，且大多為藥食同源類品種，旨在通過全國性大范圍抽檢工作，掌握市場中此類中藥品種污染現狀，為下一步標準和監管政策制定提供參考。

通過抽檢結果分析發現以下問題：1）2013—2014 年中藥二氧化硫污染情況研究顯示，白芍、天花粉、天冬、粉葛、牛膝5 個品種二氧化硫殘留量超標現象較嚴重，合格率均小于50%，且其中有39 批（約占測定總量的4%）樣品二氧化硫殘留量＞2000 mg·kg-1，即規定限量值的5倍，其中以黨參和牛膝熏蒸超限度值最為明顯[2]；2）2015 年，3 個藥食同源品種（西洋參、山楂和枸杞子）中重金屬及有害元素抽檢合格率高達99%，且通過初步風險評估認為這3 種藥材因重金屬殘留帶來的健康風險較小，質量滿意，但其中8 批不合格樣品的風險評估結果表明，不合格品種人體健康風險較大，不容忽視[3]；3）2016 年陳皮和胖大海黃曲霉毒素檢驗結果顯示，其合格率均在99%以上，初步認為市場情況良好[4]；4）2017 年黃芪和人參有機氯農藥檢驗結果顯示，黃芪合格率可達100%，整體質量良好，人參合格率僅為44.2%，不合格項目為五氯硝基苯超標，整體質量評價為差。通過初步風險評估認為，除五氯硝基苯外，其他農藥均處于痕量殘留，風險評估表明安全風險較小[5]。

2.2 中藥提取物投料制劑抽檢結果分析

中藥中部分成方制劑以提取物投料制備，如《中國藥典》2020 年版中收錄的銀杏葉片/膠囊以銀杏葉提取物作為原料、益心酮片以山楂提取物作為原料、心腦健膠囊以茶葉提取物為原料。此類藥品中提取物原料的質量直接關系到制劑的質量，而不同提取物原料質量和生產工藝均可能存在一定差異，最終對制劑質量產生影響。為掌握此類產品質量現狀及存在的問題，天然藥物室于2019—2021 年對此類產品進行抽檢，包括銀杏葉片/膠囊、益心酮片、心腦健膠囊。抽檢的435 批樣品檢驗結果顯示，標準檢驗樣品合格率為100%，說明產品質量良好。同時，通過建立不同產品指紋圖譜對藥品整體質量及產品差異性進行研究。結果發現，益心酮片指紋圖譜相似度可達0.95 以上，說明不同企業、不同批號的產品批間一致性較好[6]；銀杏葉片指紋圖譜研究發現，不同廠家之間質量存在較大差異，尤其體現在有機酸和雙黃酮含量差異較大[7]。

2.3 配方顆粒研究總結

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、濃縮、干燥、制粒而成，在中醫臨床配方后，供患者沖服使用。中藥配方顆粒從2001 年12 月1 日起納入中藥飲片管理范疇，實行批準文號管理。從近20 年中藥配方顆粒的政策發展來看，國家鼓勵中藥配方顆粒的發展。為初步了解中藥配方顆粒質量情況，選擇金銀花和大黃2 個配方顆粒品種，對其進行標準檢驗。通過企業標準檢驗發現，這2 個品種合格率為100%，說明產品質量良好。探索性研究通過建立指紋圖譜對配方顆粒整體質量進行研究發現，不同企業產品之間存在較大差異，同一企業批間一致性較好[8-9]，而不同企業生產的金銀花、大黃配方顆粒在指標性成分含量限度規定上差異較大。安全性指標（農藥殘留、摻加山銀花、重金屬殘留、輻照殘留、微生物）檢查結果顯示，這2 個品種安全性風險較低。

3 圍繞抽檢工作對中藥監管的建議

3.1 完善質量標準項目

抽檢結果顯示，雖然標準檢驗合格率較高，但在探索性研究中仍發現部分品種質量控制指標設定不夠全面，缺乏關鍵質量控制指標。例如，銀杏葉片研究中發現萜類內酯含量測定項未設置上限，難以確保藥效的一致性；未設置指紋圖譜項目，不能全面反映產品的均勻性和有效性；雙黃酮有潛在免疫毒性且可能引發接觸性過敏，尚未進行控制，建議對以上指標開展增修訂工作。配方顆粒研究中發現，不同生產企業質量標準項目和限量要求差異較大。以金銀花顆粒為例，各企業含量測定項綠原酸含量限度差異很大，檢查項中只有個別企業包含山銀花檢查。標準的差異導致無法對各企業配方顆粒質量優劣進行統一評判[10]。故建立中藥配方顆粒統一質量標準是配方顆粒質量可靠、安全可控的重要保障。

3.2 科學制定標準限度值

在近年“國抽”中嘗試采用風險評估模式對中藥標準中有害殘留物限度值的合理性進行判斷。例如，在西洋參等藥材重金屬檢驗工作中，通過風險評估模式對植物藥的重金屬及有害元素的限量進行評價，結果認為按照現行標準限度對藥材進行檢查，鎘、汞風險較小而鉛、砷限量可能會對部分人群健康產生一定風險。在中藥材二氧化硫抽檢工作中，通過風險評估模式對《中國藥典》2015 年版中400、150 mg·kg-12 個限量值進行評價，結果認為現有二氧化硫限度值所產生的風險基本可接受，限度制定合理[11]。在人參抽檢工作中發現人參飲片五氯硝基苯超標嚴重的同時，通過水煎煮、水浸泡及醇提方式對五氯硝基苯在中藥加工中的轉移率進行分析，最終得出研粉吞服、原粉入藥及乙醇提取工藝下的含人參藥品風險較高，應引起關注，必要時應增加五氯硝基苯限度檢查[12]。

3.3 加強質控體系建設

在抽檢工作中同時加強實驗室分析質量控制體系建設對保證結果的準確性至關重要。特別是有害殘留這一痕量分析，常發生檢測結果出現假陽性、假陰性及重復性不佳的情況。例如，有的樣品常存在黃曲霉毒素污染不均勻現象，即在霉變部位黃曲霉毒素檢出量很高，而其他部位可能未檢出；而硫熏藥材中由于亞硫酸鹽含量不穩定、易分解，故隨著檢測時間的變化，可能檢測結果有較大差異。面對這些問題，建議盡快建立適宜的分析質量控制體系，規范取樣、留樣、測定、結果驗證等操作，以保證結果準確、可重復。

3.4 加強源頭治理

中藥材是中藥生產的源頭，中藥種植、貯藏過程是中藥生產的最初環節。要解決中藥外源性有害殘留污染問題，必須從藥材的種植及貯藏過程著手[13]。例如，抽檢工作中發現人參中五氯硝基苯超標嚴重，結合產地調研發現其超標原因主要是種植過程農藥濫用；部分藥材二氧化硫殘留量超標嚴重，也與此類藥材產地硫黃熏蒸較為嚴重相關；有的藥材黃曲霉毒素超標主要來源于藥材加工及貯藏不當，導致霉變。建議在建立中藥種植、加工及貯藏規范的同時加強藥材種植過程農業投入品監管，研究低成本、有效的干燥和防腐技術并加以推廣應用，從源頭上減少有害殘留污染的風險。

4 圍繞抽檢工作已完成的標準研究及能力建設

4.1 促進了標準的完善與提高

根據近9 年來“國抽”工作中發現的問題，已完成的標準增修訂工作包括：1）2017 年完成人參抽檢工作中發現，標準檢測前處理步驟較為復雜且凈化效果欠佳，鑒于此，對人參中有機氯類農藥殘留檢測法進行修訂，修訂后的方法已經國家藥典委員會（以下簡稱藥典委）采納，于《中國藥典》2015年版第一增補本人參項下收錄[14]；2）圍繞“國抽”工作對中藥材中黃曲霉毒素進行篩查及初步風險評估，篩選出高風險品種，建議《中國藥典》2020 年版增加柏子仁、肉豆蔻、蓮子、使君子、檳榔、馬錢子、土鱉蟲、決明子、延胡索等藥材中黃曲霉毒素限量檢查，藥典委已采納該建議并在《中國藥典》2020 年版中增加了以上藥材中黃曲霉毒素限量檢查；3）2013—2017 年完成的有害殘留抽檢工作中，著重探索了采用風險評估方法來評價限度的合理性，基于研究成果對《中國藥典》2015 年版四部中《中藥有害殘留物限量制定指導原則》進行修訂，修訂后的指導原則已被《中國藥典》2020 年版收錄[15]。

4.2 推動了實驗室檢驗能力建設

隨著近年“國抽”工作的開展，天然藥物室中藥標準項目檢測能力逐漸提高并培養了一批相應的專業技術人員。鑒于中藥中痕量分析對于實驗室檢驗能力有更高的要求，天然藥物室與質量管理處聯合組織了相應的能力驗證工作。例如，圍繞2017 年人參中有機氯農藥殘留不合格率較高的現象，組織了“人參中有機氯類農藥殘留檢測”能力驗證項目。項目參與單位總計39 家，多數來自省級、地市級食品藥品檢驗單位。通過總結此次能力驗證中發現的問題促進了整個行業檢測水平的提高[16]。同時，針對有害殘留這一痕量分析易產生誤判的情況，根據近年抽檢工作中檢測經驗，結合《中國藥典》2015 年版中《分析方法驗證指導原則》及歐盟發布的《食品飼料中農藥殘留分析的質量控制及方法確認指導原則》，形成了《中藥中有害物質痕量殘留檢測分析質量控制指導原則》，可用于日常實驗室痕量分析結果判定。

4.3 創新質量評價方法及模式

圍繞抽檢工作發現的藥品質量及標準存在的問題，進一步開展了探索性研究，特別是圍繞中藥中有害殘留抽檢工作，形成以下系統性科研成果：1）圍繞2017 年人參農殘測定，進一步建立了農藥殘留高通量測定方法，包括人參中240 余種農藥的氣相色譜-串聯質譜法（GC-MS/MS）和液相色譜-串聯質譜法（LC-MS/MS）[17]，并以此為基礎擴展應用到其他中藥品種中[18]，在3種藥材重金屬抽檢工作中進一步建立了藥材中多種重金屬檢測技術平臺[19]；2）采用風險評估方法對“國抽”樣品中農藥[20]、重金屬、黃曲霉毒素及二氧化硫所產生的健康風險進行分析，探索風險評估模式在中藥質量評價中的應用[21]，最終結合中藥使用特點，形成了符合中藥服用頻率和服用方式的風險評估模式[22-23]。此類技術和方法的探索，為中藥質量評價提供了新的方法和思路，也為藥品科學監管提供理論依據。

5 對抽檢形式的探討

5.1 加強質量情況跟蹤，以體現抽檢工作連續性

以發現藥品質量風險為目的，天然藥物室近年開展的部分抽檢工作是有規劃性、針對性地對前期已開展項目的追蹤。例如，2013 年在10 個品種二氧化硫殘留量抽檢工作中發現，部分品種不合格率很高，反映了市場中此類藥材硫熏情況嚴重。在這種情況下，2014 年繼續開展了4 個硫熏嚴重品種的再度市場抽檢工作，結果發現，黨參、牛膝、山藥和白術的二氧化硫殘留量逐漸減少、合格率大幅提高（圖1），說明隨著《中國藥典》2010 年版第二增補本的執行和抽檢工作的持續開展，硫熏情況有所好轉[24]。2019 年開展的銀杏葉片/膠囊抽檢工作是針對2015 年全國銀杏葉藥品專項治理工作的回顧。2015 年5 月，國家藥品監督管理局通過飛行檢查發現，部分銀杏葉生產企業可能存在擅自更改生產工藝的情況，故在國家藥品監督管理局部署下，天然藥物室建立了銀杏葉提取物及其制劑的補充檢驗方法，包括針對改變提取工藝或非法添加槲皮素、山柰素的游離槲皮素、山柰素、異鼠李素的補充檢驗方法及針對非法添加槐角的槐角苷補充檢驗方法，以加強對市場銀杏葉制劑的監管[25-26]。時隔3 年，再次對市場銀杏葉藥品質量情況進行抽查，重點圍繞補充檢驗方法對市場樣品進行測定。相較于2015 年市售銀杏葉藥品不合格率高達19%的情況，2019 年開展的抽檢工作顯示其合格率達到100%，整體質量良好。此次抽檢也體現了在補充檢驗方法執行后，銀杏葉藥品市場得到了有效規范，也體現了補充檢驗方法作為標準的重要補充，在藥品質量監管中發揮了重要作用。鑒于此，建議國家評價性抽檢工作規劃中應考慮對已完成的藥品抽檢項目進行跟蹤研究，尤其是存在風險的項目，通過掌握其質量現狀，了解抽檢工作對藥品生產及質量的影響，最大限度發揮藥品抽檢的作用。

5.2 推進相關科研項目，推廣“國抽”成果的應用

圍繞“國抽”項目開展的探索性研究為標準檢驗以外的方法研究，其目的在于深入分析藥品質量、發現藥品存在的質量風險。探索性研究在深入發現藥品質量的同時，應進一步針對質量風險開展相應的標準增修訂及科研項目，以科研帶動檢驗，提高藥品質量控制水平，形成檢驗能力與科研項目的良性循環，加強“國抽”成果在藥品監管中的推廣和應用。

5.3 加強部門協作，彌補監管縫隙

中藥從種植到成藥，生產鏈條較長且屬于跨部門監管，僅依靠藥品監督管理部門并不能保證中藥飲片安全[27]。例如，中藥材農藥殘留量超標、重金屬污染等問題的根源在于種植過程中為防治病蟲害、保證產量而過度使用農藥、化肥。中藥材兼具農產品和藥品雙重屬性，其種植主要由農業管理部門負責監管。在抽檢工作中發現的農藥、二氧化硫超標問題主要源于種植及產地加工的不規范。建議發現此類風險問題時應加強與農業部門的溝通與協作，如2017 年針對抽檢發現的人參中農藥超標問題，天然藥物室以簽報形式及時向國家藥品監督管理局匯報，國家藥品監督管理局對此高度重視，并通過部委間協調機制向地方政府及中華人民共和國農業農村部同時發送風險預警提示，以落實監管責任、加強企業監管。同時，經過各部門溝通，人參中相關農藥殘留標準陸續收入《中國藥典》及《食品安全國家標準食品中農藥最大殘留限量》（GB 2763—2019）[28]。故建議“國抽”中發現重大風險問題時，應開展部門配合，從根源上治理中藥種植加工環節存在的問題。