碘125粒子植入聯(lián)合CAPP化療對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力的效果研究

李永召 乞國(guó)艷 顧珊珊 董會(huì)民 楊紅霞 馬梅 藺曉婷 王雅璇 顏聰亞 賈培

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病,屬于罕見病[1]。約80%的MG患者合并胸腺異常，其中胸腺瘤占10%～20%，而10%～45%的胸腺瘤患者合并MG，據(jù)統(tǒng)計(jì)手術(shù)完整切除后的胸腺瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為10%～30%[2]。胸腺瘤合并MG患者病情重、進(jìn)展快、易發(fā)生肌無(wú)力危象，其病死率高于不伴胸腺瘤的MG患者[3]。胸腺瘤雖然是潛在惡性腫瘤，生長(zhǎng)速度慢，但是轉(zhuǎn)移的病理特點(diǎn)為胸膜的多發(fā)轉(zhuǎn)移，手術(shù)和X線直線加速器的放療很難得到復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤的徹底治療，且不良反應(yīng)大，費(fèi)用高，而且會(huì)加重MG的癥狀[4]。2020年NCCN指南對(duì)胸腺瘤有明確推薦的治療指南[5]，MG的治療也有國(guó)際共識(shí)和國(guó)內(nèi)治療指南[6,7]，但是對(duì)胸腺瘤合并MG的國(guó)內(nèi)外治療指南和專家共識(shí)并沒(méi)有出臺(tái)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤合并MG的治療更是沒(méi)有明確治療指南和專家共識(shí)。與傳統(tǒng)的體外放射治療技術(shù)相比，近距離放射治療具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，輻射劑量梯度非常明顯[8]。由于引入了近距離放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(BT-TPS)，使用I125-RSI治療可以實(shí)現(xiàn)各種癌癥的最佳劑量分布。有研究顯示，I125-RSI治療成為前列腺癌的最佳治療方式[9]。因此，I125-RSI可能被用作腫瘤的挽救性治療，這是由于它對(duì)腫瘤的集中照射和在遠(yuǎn)離源處的快速劑量下降，限制了對(duì)周圍組織的劑量暴露，對(duì)周圍組織副作用小[9]。因此，為彌補(bǔ)上述空白，河北省重癥肌無(wú)力診療中心在8年的診療過(guò)程中進(jìn)行了560例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤合并MG的治療，I125-RSI治療了96例，62例患者術(shù)后9個(gè)月得到了完整臨床資料，其中32例單純I125-RSI治療，30例患者聯(lián)合CAPP化療兩周期，同時(shí)均口服抗膽堿酯酶劑控制肌無(wú)力癥狀。本課題在上述臨床治療基礎(chǔ)上進(jìn)行復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤伴MG的I125-RSI的單中心的回顧性臨床研究，以期為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG提供科學(xué)有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2013年10月到2020年10月在石家莊市人民醫(yī)院河北省重癥肌無(wú)力診療中心住院的多發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力的患者636例，符合入組患者62例，其中男34例，女28例；年齡22～65歲。其中單純應(yīng)用I125-RSI治療的患者32例，設(shè)為A組，術(shù)后聯(lián)合CAPP化療的患者30例，設(shè)為B組。2組年齡、性別比、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤情況、肌無(wú)力分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):患者年齡18～65歲；診斷明確的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG患者； I125-RSI治療或I125-RSI治療后聯(lián)合CAPP化療的患者；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG患者肌無(wú)力癥狀MGFA分期在Ⅰ～ⅡA期之間的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)放療(X-ray)或者經(jīng)過(guò)其他微創(chuàng)治療的患者；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后應(yīng)用其他化療的患者；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG患者肌無(wú)力癥狀在≥ⅡB期的患者；I125-RSI治療后9個(gè)月內(nèi)因各種原因應(yīng)用其他方法治療胸腺瘤和MG的患者；合并其他自身免疫性疾病的患者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的重癥肌無(wú)力臨床表現(xiàn)；血液指標(biāo)乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性；肌電圖顯示低頻重復(fù)電刺激衰減，高頻無(wú)遞增；只要符合以上兩項(xiàng)就可以診斷重癥肌無(wú)力[10]。

1.3.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG指：胸腺瘤穿刺活檢術(shù)后經(jīng)過(guò)病理且CT影像證實(shí)新生≥1個(gè)的胸腺瘤,且合并重癥肌無(wú)力的患者。

1.3.3 MGFA分期：2000年美國(guó)基金協(xié)會(huì)為統(tǒng)一重癥肌無(wú)力的診療規(guī)范制定了MG的分標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱為：MGFA)[11]。

1.3.4 腫瘤的大小的評(píng)價(jià)(RECIST)[12]。

1.3.5 肌無(wú)力療效評(píng)價(jià)：河北省重癥肌無(wú)力診療中心的MGMES評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[13]。

1.3.6 乙酰膽堿受體抗體抗體檢測(cè)方法：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法—放射免疫法[14]。

1.3.7 CT引導(dǎo)下 I125-RSI治療概念: 以I125-RSI放射性粒子(天津賽德生物制藥有限公司)組織間植入，準(zhǔn)備工作:常規(guī)CT(美國(guó)通用電氣公司)掃描，確定轉(zhuǎn)移瘤位置、大小，將相關(guān)掃描數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)TPS系統(tǒng)(北航科霖眾公司)，計(jì)算出處方劑量，即I125-RSI放射源粒子在轉(zhuǎn)移瘤區(qū)及其周圍空間的劑量分布，按照術(shù)前計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行布源;術(shù)前:行CT掃描，選取腫瘤最佳穿刺部位和進(jìn)針角度，做好標(biāo)記:術(shù)中:常規(guī)消毒，局麻下將粒子植入針(日本HAKKO公司)依次穿刺到轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)，重復(fù)CT掃描,確保位置正確后逐層植入,密切觀察患者的生命體征;術(shù)畢:再次行CT掃描，明確患者是否出現(xiàn)氣胸、血胸、粒子移位等并發(fā)癥，并進(jìn)行術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證與術(shù)前計(jì)劃對(duì)照，檢驗(yàn)D90、V90等指標(biāo)是否與術(shù)前計(jì)劃相符。放射性粒子植入后2月CT復(fù)查，觀察粒子情況。所有程序都遵循了國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)的建議[15]。

1.4 方法

1.4.1 A組：回顧32例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG患者單純應(yīng)用I125-RSI治療，治療后口服抗膽堿酯酶劑(溴吡斯的明，上海上藥中西制藥有限公司)緩解肌無(wú)力癥狀。

1.4.2 B組：30例患者采用I125-RSI治療聯(lián)合CAPP化療，環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH)500 mg/m2d1，多柔比星脂質(zhì)體(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)30 mg/m2d1，順鉑(齊魯制藥有限公司)70 mg/m2d1，21 d方案，共執(zhí)行2周期。

1.4.3 2組均觀察治療前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤大小，以及治療后9個(gè)月I125-RAS治療的原腫瘤大小以及新發(fā)腫瘤的個(gè)數(shù)及大小，采用RESCIT方法評(píng)價(jià)腫瘤大小情況。

1.5 觀察指標(biāo) 2組均觀察治療前后的肌無(wú)力狀況，采用MGMES評(píng)分，MGFA分期，口服溴吡斯的明量的變化，AChRAb的指標(biāo)變化。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤縮小的情況 2組內(nèi)治療前、后9個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤胸腺瘤比較均明顯縮小(P<0.01)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤縮小情況比較

2.2 2組治療9個(gè)月原復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤轉(zhuǎn)歸情況 2組治療9個(gè)月原復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤縮小(CR+PR)達(dá)到100%，CR率：A組：87.%，B組：90%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療9月原復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤轉(zhuǎn)歸 例(%)

2.3 2組治療9個(gè)月其他部位新發(fā)轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù) A組其他部位新發(fā)胸腺瘤的患者比例明顯多于B組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療9月后新發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者比例比較 個(gè)

2.4 2組治療前后9個(gè)月AchRAb滴度變化 2組AchRAb指標(biāo)治療前后組內(nèi)顯著減少(P<0.01)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5 2組治療前后MGFA分型比較 治療后9個(gè)月2組間分型MGⅠ、MGⅡA、MGⅡB、MGⅢA、MGⅣA、MGB、MGⅤ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)分型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組治療前、后AchRAb滴度變化

表6 A組治療前后MGFA分型變化 n=32，例

2.6 2組抗膽堿酯酶抑制劑溴吡斯得明用量比較 2組抗膽堿酯酶劑用量治療前后組內(nèi)和組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

3 討論

胸腺瘤是一種發(fā)生在胸腺內(nèi)的罕見的胸腺上皮細(xì)胞腫瘤，同時(shí)伴發(fā)自身免疫性疾病的頻率遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤[16]。而胸腺在T細(xì)胞選擇和成熟過(guò)程中發(fā)揮著復(fù)雜的免疫功能，同時(shí)對(duì)胸腺瘤發(fā)展和生長(zhǎng)所引起的破壞性因素高度敏感[17]。胸腺瘤通常與大量表型不成熟的T細(xì)胞相關(guān)。但這些T細(xì)胞并沒(méi)有癌變，在胸腺瘤上皮細(xì)胞的影響下，它們?cè)谛叵倭鰞?nèi)由祖細(xì)胞重新生成。這些T細(xì)胞被認(rèn)為能在胸腺中發(fā)育成有功能的免疫細(xì)胞，但由于與胸腺瘤細(xì)胞之間不受控制的相互作用，它們可能會(huì)發(fā)生自身反應(yīng)行為，并成為自身免疫性疾病的觸發(fā)者，影響人體內(nèi)的許多器官和組織[18]。胸腺瘤和AChR抗體的關(guān)聯(lián)率很高，它們之間存在因果關(guān)系[19,20]。也就是說(shuō)，胸腺瘤在介導(dǎo)AChR的自身免疫反應(yīng)的發(fā)生中起著重要作用。

表7 抗膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明的用量

根據(jù)胸腺瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)特點(diǎn)，我們采用I125-RSI治療，引用近距離放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(BT-TPS)，對(duì)胸腺瘤多部位的轉(zhuǎn)移灶集中照射，由于在遠(yuǎn)離源處劑量快速下降，限制了對(duì)周圍組織的照射劑量，對(duì)周圍組織副作用小，因此可以多點(diǎn)種植，達(dá)到根治目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純I125-RSI治療多發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤療效和聯(lián)合CAPP化療9個(gè)月后腫瘤縮小和消失療效顯著(P<0.05)，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療9個(gè)月后新發(fā)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量聯(lián)合CAPP化療有顯著改善(P<0.05)。說(shuō)明了I125-RSI對(duì)胸腺瘤的治療療效顯著，但是不能控制新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)，因此，I125-RSI聯(lián)合CAPP化療可以控制新發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。

單純I125-RSI治療和聯(lián)合CAPP化療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胸腺瘤后對(duì)MG臨床分型(MGFA)雖然有部分改變，即聯(lián)合CAPPA組比單純I125-RSI的加重現(xiàn)象例數(shù)減少，但是每組間和2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且MG患者口服改善MG的藥物抗膽堿酯酶劑溴吡斯得名的劑量并沒(méi)有顯著增加(P>0.05)，MG AchRAb抗體雖然2組組間有顯著下降，但是2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明I125-RSI治療不加重MG癥狀，對(duì)MG患者是安全的。

從以上研究得出結(jié)論：I125-RSI治療對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤的縮小有顯著效果，但是單用I125-RSI治療并不能減少其他部位的新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，聯(lián)合CAPP化療后其他部位的新發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤明顯減少；同時(shí)I125-RSI治療和CAPP化療不加重肌無(wú)力癥狀，CAPP化療在一定程度上緩解肌無(wú)力癥狀，但是與單用I125-RSI治療沒(méi)有顯著差異。因此，I125-RSI聯(lián)合CAPP化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤合并MG患者的有效的治療方法。