DDP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病患者的有效性研究

崔艷敏 宋岳涵

2型糖尿病是臨床最為常見的慢性內分泌疾病，我國>20歲的糖尿病患病率為9.7%，其中絕大多數為2型糖尿病[1]。本病的發生發展與胰島功能的衰退密切相關，出現胰島素分泌減少和機體胰島素抵抗，長期發展可引發諸多嚴重并發癥，致殘及致死率較高。2012年的ADA/EASD的血糖管理共識推薦，對于經二甲雙胍單藥治療3個月后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍未達標者，可聯合磺酰脲類、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑、胰島素等5種藥物進行治療[2]。GLP-1是一種腸促激素，受進食及神經內分泌等多種因素調節，由遠端小腸和結腸內 L 細胞分泌，人體天然的GLP-1半衰期僅為1.5～2 min，可被DPP-4 酶快速裂解而失去活性，導致內源性GLP-1無法達到治療濃度[4]。GLP-1和DDP-4抑制劑均屬于腸促胰素類藥物，均基于體內GLP-1生理活性來發揮降糖作用。GLP-1受體激動劑通過外源性補充GLP-1，DDP-4抑制劑通過抑制DDP-4酶的活性，減少GLP-1降解。而二甲雙胍可抑制胰島β細胞中DDP-4的活性、上調GLP-1的表達，因此，其作用機制與GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑完美契合，聯合應用可協同增效[4]。本研究進一步分析GLP-1受體激動劑與DDP-4抑制劑在治療2型糖尿病患者中的有效性及空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月至2020年6月在我院內分泌科治療的126例2型糖尿病患者隨機分為觀察組和對照組，每組63例。觀察組中，男33例，女30例；年齡34～76歲，平均年齡(47.4±11.2)歲；病程1～8年，平均(4.5±1.7)年；體重指數(BMI)25.2～30.7 kg/m2，平均(28.1±1.4)kg/m2。對照組中，男34例，女29例；年齡35～78歲，平均年齡(47.8±11.5)歲；病程1～9年，平均(4.7±1.8)年；BMI 25.3～30.9 kg/m2，平均(28.3±1.5)kg/m2。2組的年齡、性別比、病程、BMI等具有均衡性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 n=63

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①所有患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中關于2型糖尿病診斷標準；②血糖明顯升高，伴有2型糖尿病典型癥狀，如口渴、乏力、多飲、多尿等；③任意2次FPG≥7.8 mmol/L，或FPG<7.8 mmol/L，但任意2次口服糖耐量試驗的2hPG≥11.1 mmol/L，以及口服75 g葡萄糖1次間期血糖≥11.1 mmol/L；④入院前3個月未使用任何降糖藥；⑤甲狀腺超聲檢查正常；⑥本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均知情同意，自愿加入研究。

1.2.2 排除指標：①合并嚴重急慢性糖尿病并發癥者；②合并其他內分泌疾病者，如甲狀腺功能低下、多囊性卵巢、性腺功能減退癥等；③合并原發性心肺、肝腎嚴重疾?。虎芪茨芸刂频母哐獕?；⑤合并無癥狀低血糖癥；⑥藥物過敏；⑦精神疾病、意識障礙者。

1.3 方法 2組均服用二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20023370)，初始劑量0.5 g/次，2次/d，每周增加0.5 g，直至增加至2 g/d，分早晚2次服用；均于治療期間維持原來降糖、調脂、降壓方案，嚴格控制飲食、規范運動量及運動強度。

1.3.1 對照組：服用西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，國藥準字J20140095)，早餐前服用100 mg，1次/d[6]。

1.3.2 觀察組：使用利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產，國藥準字J20160037]，于每日午餐前注射1次，起始劑量0.6 mg，7 d后增加劑量至1.2 mg/d，并維持治療[7]。治療期間采用強生穩豪血糖儀監測血糖變化，維持各點血糖≥4.4 mmol/L。2組均治療16周后評價療效。

1.4 觀察指標 (1)治療前、治療16周后檢測FBG、2hPG、HbA1c、體重、腰圍、BMI：采用己糖激酶法測定FBG、2hPG，電化學發光法測定HbA1c，測定腰圍、身高、體重，計算BMI；(2)治療前、治療16周后測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用全自動生化分析儀測定血脂各指標；(3)治療期間觀察有無不良反應發生，并檢測肝腎功能各指標，統計低血糖、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應發生率，以血糖<2.77 mmol/L判斷為低血糖[8]。

2 結果

2.1 2組治療前后血糖及體重各指標比較 觀察組治療后FBG、HbA1c、體重、腰圍、BMI明顯低于對照組(P<0.05)，但2組2hPG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖及體重各指標比較

2.2 2組治療前后血壓及血脂各指標比較 觀察組治療后SBP、TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)，但2組治療后DBP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血壓及血脂各指標比較

2.3 2組不良反應發生率比較 2組低血糖發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應發生率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應發生率比較 n=63,例(%)

3 討論

隨著超重及肥胖2型糖尿病患者的比例越來越高，傳統口服降糖藥物和胰島素治療的效果一般，且無法有效控制BMI，導致血壓、血脂等異常升高，進一步加重機體胰島素抵抗，降低外周胰島素敏感性，使得病情呈惡性循環[9]。因此，如何在理想控制血糖的同時減少低血糖及BMI增加風險，改善胰島β細胞功能，抑制病情進展，是臨床研究的重點。

GLP-1是由結腸和遠端小腸的L細胞分泌的一種腸促胰素，而GLP-1受體在體內分布廣泛，二者結合后可發揮促進胰島素的合成和分泌作用，保護胰島β細胞功能，抑制凋亡，促進其增殖和新生，還具有抑制胰高血糖素分泌、增加外周組織葡萄糖利用率、減少食物攝取、延緩胃排空、減少肝糖輸出等生理作用[10]。因此，增加機體合成和分泌GLP-1成為臨床2型糖尿病治療的方向。但人體天然的GLP-1存在時間短，導致增加體內GLP-1的合成和釋放無法達到治療目的，而通過外源性補充GLP-1成為了臨床治療的新選擇[11]。

利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，比天然GLP-1多一個特殊脂肪酸側鏈，使得利拉魯肽與血漿白蛋白之間的作用具有可逆性，從而不易被DPP-4裂解，從而增加了外源性GLP-1濃度，使體內GLP-1濃度能夠達到藥理學水平，并延長GLP-1活性，達到治療2型糖尿病的目的[12]。其作用機制為：(1)調節血糖：GLP-1的作用呈葡萄糖依賴性，即機體血糖升高時GLP-1 刺激胰島β細胞，增加胰島素的分泌，促進血糖降低，當血糖<4.5 mmol/L時，GLP-1停止對胰島β細胞進行刺激[13]。同時，GLP-1還可刺激胰島α細胞，在血糖升高時胰高糖素的分泌，反之增加減少胰高糖素的分泌，達到調節血糖平衡的效果[14]。(2)降低BMI：GLP-1可在中樞神經系統內合成，直接作用于中樞神經，發揮腦神經肽作用，延緩胃排空，增加飽腹感，減輕BMI。同時GLP-1還是一種厭食信號肽，作用于大腦中調節食欲的信號，抑制食物攝取，增加能量消耗，減輕BMI[15]。(3)減少脂肪堆積：GLP-1可作用于穩定型自然殺傷T細胞，增加白色脂肪棕色化和產熱，增加脂肪組織內FGF-21的表達及產熱，從而減少內臟脂肪，改善內臟脂肪含量，縮減腰圍，降低BMI[16]。

DPP-4是一種位于細胞表面的絲氨酸肽酶，可降解體內多種活性物質，如GLP-1、降血糖素、神經肽Y等。因此，抑制DPP-4活性，減少GLP-1降解，提高血漿中GLP-1的含量和活性，有利于維持GLP-1的功能，提升降糖效果，減少肝糖原分解，延緩胃排空[17]。DPP-4抑制劑即通過這一藥理作用達到降糖效果，其通過抑制GLP-1的降解，提高空腹和餐后GLP-1水平，延長其活性，對葡萄糖的調控達葡萄糖依賴性，可調節性刺激胰島素分泌，降低血糖[18]。西格列汀是代表性的DPP-4抑制劑，是一種口服吸收的小分子藥物，不僅抑制DPP-4活性，升高GLP-1的含量和活性，增加胰島素的釋放量，還可降低胰高血糖素的分泌，抑制內源性血糖的生成，但對胃動力影響較小，因此治療后體重改變較小[19]。其次，可降低HbA1c。小鼠試驗表明，西格列汀治療4周HbA1c下降0.6%，治療8周HbA1c下降1.1%[20]。再者，可調節血脂。西格列汀可減輕機體胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，從而改善機體糖脂代謝紊亂，減少TC、TG在胰腺的沉積。

本研究結果顯示，觀察組治療后FBG、HbA1c、體重、腰圍、BMI明顯低于對照組(P<0.05)，但2組2 hPG比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明GLP-1受體激動劑在降糖及將BMI效果上優于DPP-4抑制劑。因GLP-1受體激動劑可減少食物的攝入，增加飽腹感，使得將BMI效果更為明顯。觀察組治療后SBP、TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)，但2組治療后DBP水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組低血糖發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應發生率明顯高于對照組(P<0.05)。說明GLP-1受體激動劑對心血管的保護作用更好，可以擴張外周血管，降低血管阻力，還可抑制遠端腎小管對尿鈉的重吸收，促進尿鈉的排泄，發揮降壓作用。同時，GLP-1受體激動劑增加了內源性脂肪的消耗，有助于降低內臟和外周脂肪含量，達到降低血脂的效果。但在胃腸道不適及感染等不良反應發生率上相對較高，一般程度較輕，臨床應做好相關的防治工作。

綜上所述，GLP-1受體激動劑在治療2型糖尿病患者中的有效性更佳，對FBG、2hPG、HbA1c、BMI等均有良好抑制效果，特別適合超重或肥胖2型糖尿病患者的治療，但DPP-4抑制劑的耐受性更好，不良反應發生率更低，臨床應結合患者的具體病情選擇適宜的治療藥物。