利奈唑胺用藥方案對耐藥結核患者的療效及不良反應分析

牟厚玲

利奈唑胺是目前結核病治療的常用藥物，臨床研究證實該藥具有高效的抑制結核分枝桿菌作用。耐藥結核是結核病患者感染的結核分枝桿菌對1種或多種抗結核藥物，比如異煙肼、利福平、乙胺丁醇等產生耐藥，臨床調查顯示，非耐藥結核病患者的臨床治愈率可達90%以上，而耐藥結核病的治愈率卻僅為50%[1,2]。2016年世界衛生組織將利奈唑胺作為耐藥結核的核心治療藥物[6]，但國內外臨床對于該藥的應用劑量和安全性尚缺乏統一標準。鑒于此，本研究對我院收治的耐藥結核患者的降階梯療法和中低劑量療法兩種用藥方案的臨床應用效果進行觀察，旨在為優化治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以耐藥結核和利奈唑胺為關鍵詞在我院病歷庫中搜索患者病歷，2016年10月至2019年7月經我院治療的耐藥結核患者共331例，根據納入和排除標準最終納入研究患者245例，其中采用降階梯療法患者124例，采用中低劑量療法組患者121例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡18～65歲；②符合耐藥結核的診斷標準[4]：痰培養結核桿菌涂片、培養陽性；分子生物學檢測陽性；經一線、二線抗結核藥物治療效果不佳或無效者；影像學檢查存在肺結核病灶；③完成相關藥物治療，隨訪時間≥24個月。

1.2.2 排除標準：①合并有肝腎功能不全患者者；②伴有免疫系統障礙、心腦血管疾病、惡性腫瘤等其他嚴重內科疾病患者者；③對藥物不耐受者；④中斷治療或隨訪者。

1.3 治療方法 2組患者均根據世界衛生組織給予抗結核治療方案，具體為6 Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z，(Cm：卷曲霉素；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；Cs：環絲氨酸；Cfz：氯法齊明；Z：吡嗪酰胺)。在此基礎上中低劑量療法組患者加用利奈唑胺(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠)600 mg/次，1次/d，持續治療24個月以上。降階梯療法組患者加用利奈唑胺600 mg/次，每12小時1次，持續4周，第5周開始減至1次/d，600 mg/次。2組患者治療過程中若出現不良反應則均減至300 mg/次。治療期間定期接受痰培養結核桿菌檢查，1次/月，轉陰后改為每2個月1次。

1.4 觀察指標 (1)收集2組患者人口學信息(性別、年齡)、基線臨床資料(合并癥、耐藥類型、放射線檢查結果)；(2)患者治療期間痰培養結核桿菌陰轉時間，計算陰轉率；(3)核查治療期間患者不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者在性別比、年齡、合并癥、結核分枝桿菌培養情況、藥物耐藥類型及放射檢查情況方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者痰培養陰轉率比較 按意向性分析和按研究方案分析，降階梯療法組患者24個月內的痰培養陰轉率均明顯高于中低劑量療法組(χ2=5.168、5.763，P=0.023、0.016)。見圖1、2，表2。

圖1 患者按意向性分析24個月內痰培養陰轉率情況

圖2 患者按研究方案分析24個內痰培養陰轉率情況

表2 痰培養陰轉情況比較 例

2.3 2組患者治療后不良反應情況比較 治療期間，降階梯療法組和中低劑量療法組患者不良事件≥1次的發生率分別為56.20%(68/121)、62.10%(77/124)，不良事件≥3級的發生率分別為6.61%(8/121)、5.65%(7/124)，治療后2組在不良事件發生情況以及周圍神經病變、視神經病變及骨髓抑制各不良事件發生率方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后不良反應比較 例

3 討論

利奈唑胺作為目前治療耐藥結核的首選藥物，臨床研究證實其在提高痰培養結核桿菌陰轉率、結核灶及吸收率以及改善臨床癥狀方面相比單純應用抗結核治療方案更加具有優勢[5,7]。同時，研究發現耐藥結核患者利奈唑胺的治療周期較長，期間容易產生不良反應，因此不得不調整利奈唑胺的藥物劑量[8-10]。國內外耐藥結核相關臨床指南雖然將利奈唑胺最為推薦藥物，但對于其使用劑量并無一致的意見，臨床以患者對藥物耐受程度和是否發生不良反應為參考，利奈唑胺劑量300～1 200 mg[11]。根據初始劑量的不同，臨床將利奈唑胺方案分為1 200 mg初始劑量的降階梯療法和600 mg初始劑量的中低劑量療法，對于兩種治療方案臨床研究普遍認為均可有效治療耐藥結核[12]，但對于兩種方案是否存在療效和不良反應發生率的差異筆者所見少有研究。本研究顯示，降階梯療法患者痰培養結核桿菌陰轉率相比中低劑量療法增高。為提高研究結果的準確性，筆者分別采用意向性分析和按研究方案分析2種方法分別進行計算和比較，其中意向性分析基于分組后所有患者接受治療后的結果，而按研究方案分析則需要剔除隨訪≥24個月，但隨訪檢查依從性不佳的患者。兩種分析法一致的結果則一定程度上更加準確的反映出真實的治療結果[13]。刑貞建等[14]研究也證實這一結果，研究表示既往對于利奈唑胺的劑量調整是在保留利奈唑胺的同時平衡患者對藥物的耐受水平，因此患者成為藥物劑量應用的主要因素，而忽略了利奈唑胺對細菌的影響。該研究發現300 mg/d、600 mg/d和1 200 mg/d達標率達100%的最低抑菌濃度水平分別為0.25 mg/L、0.5 mg/L和1.0 mg/L，因此對于臨床最低抑菌濃度在0.25 mg/L以內的耐藥結核患者應用300 mg/d也能具有一定的臨床療效。但對于最低抑菌濃度較高的患者，如>1.0 mg/L患者即使是給予1 200 mg/d其達標率也<50%[14]。目前臨床對于耐藥結核患者的藥敏中大多針對耐藥反應較常見的藥物，如乙胺丁醇、異煙肼、利福平等，因此對于無利奈唑胺藥敏結果的患者采用高劑量的初始治療有助于提高患者一定時期內的痰培養結核桿菌陰轉率，這也可能是本研究所示降階梯療法具有轉陰優勢的重要原因。不良反應方面，兩種治療方案下患者并未表現出顯著的差異，提示降階梯療法下高劑量初始治療可能并不會增加患者的不良反應。

綜上所述，高劑量初始治療下的利奈唑胺降階梯療法在治療耐藥結核方面相比中低劑量療法臨床效果更佳，為進一步前瞻性研究奠定了理論基礎。