木丹顆粒聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床療效的Meta 分析

余金蓮，鐘秋潤，余雨楓，陳詩嘉，李紫荊，李靜，陳思

成都中醫藥大學護理學院，四川成都 610075

糖尿病周圍神經病變 （diabetic peripheral neuropathy，DPN）在糖尿病患者中發病率達90%[1]，是糖尿病最常見的并發癥之一，指排除其他因素后[2]，糖尿病患者所出現的周圍神經功能障礙， 如四肢肢端對稱性感覺異常等[3]。目前對DNP 的治療多是以營養神經消除臨床癥狀為主， 尚無特效藥及干預方案消除病因，緩解病情進展[4]。現代學者認為DPN 在中醫中是在消渴病基礎上陰虛燥熱、灼傷津液，從而凝滯阻脈，使經絡失養所致。 其病位在脈絡，主要為氣血虧虛，從而瘀血阻絡，治療時宜補氣活血，調通經絡為主。木丹顆粒有行氣通絡、活血祛瘀止痛等功效[5]；甲鈷胺有促進卵磷脂合成、修復損傷神經功能[6]。 研究顯示兩者聯用效果明顯，但存在樣本容量偏小、研究中心單一等缺陷， 該研究對木丹顆粒聯合甲鈷胺與甲鈷胺單用藥隨機對照研究進行Meta 分析，以期為其臨床推廣提供更高級別的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻納入標準 研究類型： 隨機對照研究（RCT），語言僅限中、英文；研究對象：明確診斷為DPN 者；干預措施：所有患者均接受糖尿病常規治療，在此基礎上對照組給予甲鈷胺治療，研究組為木丹顆粒聯合甲鈷胺；結局指標：以總有效率、正中神經運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity,MNCV）、 正中感覺神經傳導速度 （sensory nerve conduction velocity,SNCV）、腓總神經 MNCV 與腓總神經SNCV 等指標進行分析。

1.1.2 文獻排除標準 重復發表者；數據不全無法分析者；研究對象除DPN 還有其他合并癥；結局評價指標不一致者。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略 檢索時間范圍：從建庫至2021年9 月，采取主題詞結合自由詞的方式。英文檢索詞（diabeticperipheralneuropathy、mudangranule、mecobalamin）；中文檢索詞（DPN、木丹顆粒、甲鈷胺等）。 分別檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed 及Web of science 等數據庫， 搜集公開發表的木丹顆粒聯合甲鈷胺治療DPN 的研究。

1.2.2 文獻整理與質量評價 由兩名研究者分別運用Note Express 與Excel 分別按照納入、排除標準對文獻進行篩選與數據提取，內容包括題目、作者、發表時間、樣本量、研究對象基本信息、干預措施、療程、 結局指標及文獻質量評價的關鍵要素， 根據Cocharne Library 評價標準進行質量評價，提取與評價的結果進行交叉核對， 以排除偏倚。 如有不同意見， 通過討論或與第三方協商解決。 采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行偏倚風險評價。

1.3 統計方法

數據經雙人核對，并運用Excel 提取錄入。 使用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。 連續型變量采用均數差（MD）、分類變量采用危險比（risk ratio,RR）為效應分析統計量，以95%CI 的區間估計。 納入研究之間異質性采用 χ2檢驗（檢驗水準：α=0.05) ，并根據I2值評價異質性大小，若 P＞0.05 且 I2≤50%，則認為各研究結果不存在異質性， 采用固定效應模型（FEM）進行Meta 分析；若存在異質性，找出異質性原因并采用隨機效應模型（REM）進行Meta 分析。通過敏感性分析判斷暴露因素的合并結果是否穩定。對納入的研究用漏斗圖及Egger's 檢驗分析納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

經檢索共獲得相關文獻213 篇， 采用EndNote X9 去重，通過閱讀文獻題目、摘要及全文，排除重復研究、 動物研究及對照組不是采用甲鈷胺進行干預等不符合納入標準文獻后， 最終納入研究15 篇，共計1 460 例研究對象。 文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的一般特征

共納入15 項[7-21]RCT 研究進入Meta 分析，其中共有患者1 467 例（研究組755 例、對照組712 例），樣本量范圍 30～160 例；療程為 28～84 d，見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.3 文獻質量評價

對所納入文章運用RevMan 進行文獻質量評價[7-21]，見圖2，所有文獻均采用隨機方法，均未提及盲法，呈中等偏倚風險。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率 在納入研究中 13 篇[7，9，11-21]提及了總有效率，共 1 259 例患者（T/C:650/609）。 異質性檢驗（P=0.91，I2=0%），異質性較低，按療效評價指標進行亞組分析，共 9 組[9，11-14，17-18，20-21]采用臨床癥狀與神經傳導速度改善情況為指標，異質性低（P=0.43，I2=1%）；有 4 組[7，15-16，19]僅用臨床療效為指標，異質性低（P=0.69，I2=0%），采用固定效應模型進行數據合并，結果顯示木丹顆粒聯合甲鈷胺治療DPN 療效顯著高于單用甲鈷胺 （OR=3.14，95%CI：2.30～4.28，P＜0.001），見圖 3。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 運動纖維傳導速度 其中有 7 篇[8，10-12，14-15，21]提及了對正中神經MNCV 的影響，異質性檢驗提示有較高異質性（P＜0.001，I2=91%），可能與一項研究中[15]干預方式（甲鈷胺1 個月無效停用）有關。 故采用隨機效應模型進行合并， 結果顯示實驗組對正中神經MNCV 傳導速度改善情況優于對照組 （OR=3.92，95%CI：2.31～5.54，P＜0.001），見圖 4。

圖4 正中神經MNCV 森林圖

12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]報道了對腓總神經 MNCV 的效果，異質性檢驗有較高（P＜0.001，I2=94%），按不同療程進行亞組分析，有 4 篇[8，10，15，21]療程為 8 周，檢驗異質性較低（P=0.60，I2=0%）；5 篇[7，11，16，19-20]療程為 4周，檢驗呈較高異質性（P=0.001，I2=78%）可能與一項 研 究[16]中 樣 本 量 較 少 有 關 ；3 篇[12，14，17]療 程 為 12周，檢驗呈高異質性（P＜0.001，I2=97%），原因不明，可能與納入研究較少有關。 最終選用隨機效應模型合并效應量， 結果顯示治療組對腓總神經運動傳導速度治療效果較對照組明顯 （OR=6.76，95%CI：3.96～6.97，P＜0.001），見圖 5。

圖5 腓總神經MNCV 森林圖

2.4.3 感覺纖維傳導速度 對正中神經SNCV 影響報道有 7 篇[8，10-12，14-15，21]，檢驗異質性較低（P=0.87，I2=0%，固定效應模型合并效應量結果顯示實驗組對正中神經SNCV 傳導速度改善情況優于對照組 （OR=4.43，95%CI：3.95～4.91，P＜0.001），見圖 6。

圖6 正中神經SNCV 森林圖

報道腓總神經 SNCV 結果共有 12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]異質性較高（P＜0.001，I2=95%），按療程進行亞組分析，療程為 8 周有 4 篇[8，10，15，21]，檢驗異質性較低（P=0.66，I2=0%），有 5 篇療程為 4 周[7，11，16，19-20]，異質性較高（P=0.01，I2=70%），可能與一項研究[11]中男女性別比差異較大有關；3 篇[12，14，17]療程為 12 周，異質性較高（P＜0.001，I2=97%），可能與一項研究[12]樣本量較少及用藥方式不同有關。按隨機效應模型合并分析可知治療組對改善腓總神經感覺傳導速度效果比對照組明顯（OR=4.02，95%CI：2.23～5.81，P＜0.001），見圖7。

圖7 腓總神經SNCV 森林圖

2.4.4 發表偏倚及穩定性分析 將各結局指標（總有效率、運動及感覺神經傳導速度）運用Egger's 行發表偏倚檢驗，見表2。 其中總有效率這個指標存在發表偏倚，可能與其中有效率評價指標不一致有關（P＜0.05）。 通過逐個排除納入的研究，對總有效率、神經傳導速度等5 個指標進行敏感性分析，均較為穩定。

表2 各結局指標的Egger's 檢驗

3 討論

目前關于DPN 發病機制尚不明確，臨床上多認為與血糖、血脂代謝障礙、氧化應激反應及血流動力學異常等引起糖化終產物堆積使神經損害有關[22]。在中醫中屬“痹證”范疇，其主要原因為糖尿病患者長期煩渴多飲、耗氣傷陰使周圍神經缺血、缺氧，從而引起周圍循環障礙，為氣虛血瘀表現[23]。 因此治療宜在控制血糖的基礎上益氣補虛、活血化瘀[24]。 木丹顆粒是由九味中藥組成的中藥復方， 以黃芪為君藥補脾胃元氣、活血祛瘀；延胡索（醋制）與三七為臣藥，行氣止痛，提高活血化瘀功效；丹參、赤芍等余下6 味共為佐使， 組合有益氣活血、 祛瘀通絡止痛功效，為治療DPN 良藥[25]。多數臨床研究顯示木丹顆粒對治療DPN 有良好的效果[26]。 甲鈷胺為維生素B12的一種衍生物，能促進卵磷脂（參與神經髓鞘合成）、乙酰膽堿（參與突觸物質傳遞）、軸漿蛋白（參與神經軸突生成）等物質合成，刺激神經生長[27]，從而改善神經傳導速度。 但因其單獨使用可能引起神經脫髓鞘而加重癥狀，作用較為局限[17]。

該研究通過對納入的15 篇文獻進行Meta 分析，結果顯示木丹顆粒聯合甲鈷胺在改善DPN 患者臨床癥狀總有效率、提高正中神經與腓總神經（包括運動神經及感覺神經） 纖維傳導速度上明顯高于單用甲鈷胺的療效（P＜0.05）。 在合并運動及感覺神經傳導速率數據時存在異質性，考慮可能與樣本量、治療療程以及干預方式有關。 該研究存在納入研究全為中等偏倚風險，且文章未提及DPN 癥型以及糖尿病類型等局限性。 以后還需大樣本、高質量（統一療效評價標準、增加結局指標評價）的RCT 進一步比較兩者療效以及不良反應，驗證其安全性。

綜上所述，木丹顆粒聯合甲鈷胺能提高治療DPN臨床療效，還能改善神經運動及感覺功能，為臨床上聯合用藥提供可靠的證據。