利拉魯肽聯(lián)合達格列凈對超重2 型糖尿病患者胰島功能及炎癥因子的影響

尹小妹，趙琳，孫世寧

臨沂市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東臨沂 276000

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）以慢性持續(xù)性高血糖為主要臨床特征[1]，其中合并超重以及肥胖患者人數(shù)較多， 超重和肥胖會造成糖脂代謝的紊亂，加重胰島素抵抗[2]。 臨床上將2 型糖尿病視為異質(zhì)性疾病， 致病原因為缺少以胰島素抵抗為主的胰島素，部分患者則由胰島素分泌受損導(dǎo)致。影響因素包含遺傳、生活方式以及自身健康狀況等多種，其中遺傳是最主要的影響因素， 目前發(fā)現(xiàn)可增加患2 型糖尿病的風(fēng)險基因已經(jīng)超過36 個，約占整體遺傳因素中的10%，而大多數(shù)基因都與胰島β 細(xì)胞功能有關(guān)。治療2 型糖尿病有藥物治療和非藥物治療，藥物治療包括口服降糖藥和注射胰島素。 利拉魯肽適用于成人2 型糖尿病， 活性成分為人胰高糖素樣肽-1 類似物，在體內(nèi)能促進胰島β 細(xì)胞轉(zhuǎn)化和胰島素的分泌，抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，控制能量攝入并延長胃排空的時間，從而降低患者血糖[3]。達格列凈是一種不依賴胰島素的治療糖尿病的新型藥物，通過抑制腎小管近端上皮的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2 SGLT2），減少糖的重吸收，降低血糖[4]。 該研究選取2019 年10月—2020 年10 月在臨沂市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的90例超重與肥胖的T2DM 患者（體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2），使用利拉魯肽聯(lián)合達格列凈進行治療， 探討其對糖尿病患者胰島功能及炎癥因子的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取在臨沂市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的90 例超重與肥胖的T2DM 患者進行研究，通過雙盲法分成參考組與聯(lián)合組，每組45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲患者；②治療依從性良好患者；③對所使用藥物沒有過敏反應(yīng)患者； ④符合超重2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；⑤體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病患者；②拒絕在知情同意書上簽字患者；③拒不配合者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤腎病終末期患者。聯(lián)合組男 24 例，女 21 例；年齡 41～65 歲，平均（47.87±4.96）歲；病程 1～7 年，平均（3.95±0.91）年。參考組男 26 例， 女 19 例； 年齡 42～66 歲， 平均（47.49±5.03)歲；病程 1～8 年，平均（3.77±0.93）年。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究已經(jīng)獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，患者自愿參加研究且簽字。

1.2 方法

所有入組患者給予飲食和運動指導(dǎo)， 并進行指尖血糖及血壓監(jiān)測， 利拉魯肽注射技術(shù)以及不良反應(yīng)的識別和處理等。參考組用利拉魯肽注射液（國藥準(zhǔn)字 J20160037） 治療，1 次/d， 于睡前腹部皮下注射。起始劑量為0.6 mg/d，治療7 d 后，逐漸將劑量增加到1.2 mg/d。 聯(lián)合組在參考組基礎(chǔ)上加達格列凈（注冊證號 H20170119）口服，10 mg/次，1 次/d，每天早餐前服用。 所有患者均治療12 周。 治療期間每月隨訪1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療前后分別測量身高、 體質(zhì)量并計算 BMI，測量腰圍、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、胰島功能；在治療前及治療12 周后行口服75 g 葡萄糖進行耐量試驗(OGTT)，采集靜脈血檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖 （2 hPG）、 空腹胰島素 (FINS) 與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的計算方法為：(FPG×FINS)/22.5；穩(wěn)態(tài)胰島 β 細(xì)胞分泌功能指數(shù)(HOMA-β)的計算方法：20×FINS/(FPG-3.5)。 炎癥因子包括血清白介素-6 (IL-6) 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，用化學(xué)發(fā)光檢測法測量。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項評價指標(biāo)的比較

治療前，參考組和聯(lián)合組的體質(zhì)指數(shù)、腰圍及各項實驗室檢查指標(biāo)比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 治療后，聯(lián)合組患者體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、腫瘤壞死因子 a（TNF-a）、白介素 6（IL-6）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均低于參考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）； 但聯(lián)合組空腹胰島素（FINS）、穩(wěn)態(tài)胰島 β 細(xì)胞分泌功能指數(shù)（HOMA-β）均高于參考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各項評價指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后各項評價指標(biāo)比較（）

指標(biāo)BMI（kg/m2）腰圍SBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)FINS（μIU/mL)HOMA-IR HOMA-β TNF-a（pg/mL）IL-6（pg/mL）P 治療前值/P 治療后值治療前 治療后 治療前 治療后參考組（n=45） 聯(lián)合組（n=45）28.79±1.74 100.09±8.41 131.00±8.08 82.00±10.32 5.42±0.56 2.79±0.25 10.28±1.07 12.92±1.45 8.75±0.84 6.72±0.74 3.07±0.48 20.43±4.46 8.11±1.06 5.29±0.73 23.07±1.72 87.02±4.56 127.00±8.06 79.00±10.14 4.41±0.57 1.78±0.16 9.07±1.14 11.36±1.25 7.13±0.54 8.73±0.75 2.11±0.49 35.39±4.42 7.13±1.07 4.31±0.74 29.19±2.22 101.64±7.94 132.00±6.94 81.00±10.23 5.61±0.59 2.86±0.27 10.35±1.01 12.73±1.47 8.58±0.82 6.88±0.78 3.16±0.46 20.60±4.58 7.92±0.97 5.20±0.69 19.22±2.35 73.14±2.16 128.00±6.73 78.00±10.09 4.38±0.58 1.77±0.24 7.02±0.17 8.35±0.38 5.24±0.16 11.23±0.59 1.03±0.02 52.14±4.78 5.07±0.33 2.85±0.18>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.524>0.05/0.640>0.05/0.805>0.05/0.816>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001>0.05/0.001

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療過程中，參考組發(fā)生6 例不良反應(yīng)，分別為惡心 3 例（6.67%）、嘔吐 2 例（4.44%）、酮癥 0 例（0.00%）、低血糖 1 例（2.22%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%；而聯(lián)合組發(fā)生8 例不良反應(yīng)，分別為惡心 2 例（4.44%），嘔吐 2 例（4.44%）、尿道感染 1 例（2.22%）、酮癥 2 例（4.44%），低血糖 1 例（2.22%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.78%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2＝0.201，P=0.654)。

3 討論

根據(jù)2017 版中國2 型糖尿病防治指南可知，我國2 型糖尿病患病率已經(jīng)高達10.4%[5]。 其中超重的T2DM 患者占65%，這些患者長期處于高血糖、脂代謝異常的狀態(tài)中，更容易造成胰島β 細(xì)胞損傷，增加胰島素抵抗[6]。 血糖、血脂的有效控制對減輕胰島功能的損傷至關(guān)重要[7]。GLP-1 受體激動劑-利拉魯肽，可通過改善胰島細(xì)胞功能、促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制攝食中樞、延緩胃排空等多條途徑控制血糖水平[8-9]。 作為一種GLP-1 類似物，與人類GLP-1 有較高的序列同源性， 能夠結(jié)合并激活GLP-1 受體。 GLP-1 屬于內(nèi)源性腸促胰島素激素，其受體是一種天然的GLP-1 靶點，可以加速胰腺β細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性分泌胰島素。但與人體GLP-1 仍然存在一定差異， 根據(jù)藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)特點，可給藥1 次/d，皮下注射后，因為對二肽基肽酶Ⅳ以及中性內(nèi)肽酶有較高的酶穩(wěn)定性， 從而延長血漿半衰期。所以，將利拉魯肽應(yīng)用在超重2 型糖尿病患者中， 一旦血糖升高， 胰島素分泌將受到刺激，阻礙胰高糖素分泌。 當(dāng)血糖過低時，利拉魯肽可以降低胰島素分泌量，并不影響胰高糖素分泌，可通過降低饑餓感，讓患者主動減少食物攝入量，達到降低體質(zhì)量與體脂量的目標(biāo)， 逐漸使血糖維持在正常范圍內(nèi)。達格列凈是一種常見的降糖藥物，臨床上稱為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑，在這類藥物中，除達格列凈外，還包括恩格列凈與卡格列凈，達格列凈通過抑制腎臟近曲小管上部分共轉(zhuǎn)運蛋白對葡萄糖的親和力，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，最終降低血糖濃度[10-11]。 達格列凈與其他降糖藥物有所不同， 其降糖效果與胰島β 細(xì)胞以及敏感性沒有太大關(guān)系。正常情況下，普通人體平均每天能夠產(chǎn)生約2 L 的原尿， 但是因為尿液中含有較多的葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，經(jīng)過近曲小管重吸收后，葡萄糖可再次進入血液，所以最終排出的尿液只有1.5 L。而達格列凈主要作用在近曲小管， 可以讓葡萄糖不被再次吸收，順著尿液排出體外，進而降低血糖水平，減輕體質(zhì)量， 因此降糖作用的發(fā)揮重點依賴于血漿中的葡萄糖水平。 但需要注意的是， 雖然降糖效果較好，但達格列凈和利拉魯肽均可引起不良反應(yīng)，利拉魯肽的不良反應(yīng)較輕， 基本不會由于不良反應(yīng)過于嚴(yán)重而停藥。達格列凈因為促進葡萄糖排出體外，可能導(dǎo)致細(xì)胞中的葡萄糖過少而不斷分解脂肪， 產(chǎn)生酮體，當(dāng)機體內(nèi)酮體過多會出現(xiàn)酮癥酸中毒。 因此，當(dāng)2 型糖尿病患者有酮癥傾向時， 必須停止使用達格列凈。且治療過程中需定期檢測血清酮類濃度，只要被確診為酮癥酸中毒，必須立刻停藥。該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)低于參考組，胰島功能指數(shù)高于參考組（P＜0.05）。 說明利拉魯肽聯(lián)合達格列凈在對血糖起到良好控制的同時，可以減少胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性，在一定程度上可逆轉(zhuǎn)患者胰島功能的損傷， 有利于病情的控制和轉(zhuǎn)歸。

研究表明，T2DM 是一種慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病，多種炎性因子共同參與了T2DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[12]。 炎癥因子水平與T2DM 患者的胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)，是 IR 的獨立預(yù)測因子[13-14]。 白細(xì)胞介素6（IL-6）在T2DM 患者中高表達，可損害胰島β 細(xì)胞功能，參與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展；腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 可通過多種機制導(dǎo)致 IR， 引發(fā)T2DM。 有研究表明SGLT2 類藥物除了降低血糖，降低血壓和降尿酸以外，還具有改善氧化應(yīng)激，抗炎癥反應(yīng)等作用[15]。 該研究可見聯(lián)合組治療后血清炎癥因子 IL-6、TNF-α 水平顯著降低（P＜0.05）。

綜上所述，對于超重的T2DM 患者，利拉魯肽基礎(chǔ)上加用達格列凈更有助于控制血糖，升高FINS 及胰島β 細(xì)胞分泌功能指數(shù)的水平。 降低了BMI 和HOMA-IR。除降低血糖、改善胰島細(xì)胞功能外，還降低了炎性因子IL-6、TNF-α 水平。 該研究結(jié)果提示利拉魯肽聯(lián)合達格列凈對T2DM 的治療安全且有效。