德谷門冬雙胰島素治療初診2 型糖尿病的療效與安全性

王春艷，周艷，張金卉，蘇波，孫惠方，蘇琳，王志興

航空總醫院內分泌科，北京 100012

我國糖尿病患者居全球第一， 其中以2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）為主，糖尿病患者中治療率及達標率均令人不滿意[1-3]。在糖尿病治療過程中，隨著胰島功能的衰減，部分患者需要胰島素替代治療[4-6]。德谷門冬雙胰島素（insulin degludec insulin aspart，IDegAsp）是一種完全可溶的胰島素類似物的復方制劑， 其由新一代超長效基礎胰島素德谷胰島素（insulin degludec，IDeg）聯合速效餐時胰島素類似物門冬胰島素（insulin aspart，IAsp）按照 7∶3 配比組成[7]。 該研究選取 2020 年 6 月—2021 年 3 月該院初診T2DM 患者 80 例，探究 IDegAsp 治療初診 T2DM療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院初診2 型糖尿病患者80 例， 其中男49 例，女 31 例；年齡 19～84 歲，平均（54.64±15.93）歲。 按照隨機數表法 1∶1 分為 IDegAsp 組（n=40）和口服降糖藥物治療組（OADs 組，n=40）。IDegAsp組中男 22 例，女 18 例；平均年齡（54.60±15.42）歲；平均BMI 為（24.38±3.10）kg/m2。OADs 組中男 27 例，女 13例；平均年齡（54.67±16.61）歲；平均 BMI 為（23.98±2.77）kg/m2。 兩組資料對比差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。 該研究經航空總醫院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

納入標準：①符合WHO1999 年定義的T2DM診斷標準，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L；②糖化血紅蛋白≥7.5%且≤11%。

排除標準：①存在胰島素或多種藥物過敏者；②合并重要臟器功能不全或血液系統疾病者；③精神異常者；④妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法

所有入組患者均接受糖尿病宣教、 日常生活指導及口服二甲雙胍片（生產批號：ABV4482）0.5 g，2～4 次/d；IDegAsp 組加用 IDegAsp（生產批號：KP54659-1），于每天固定時間皮下注射，建議患者于主餐餐前皮下注射， 起始劑量為10 IU，1 周后根據患者血糖水平調整，增減2～4 IU/次。 OADs 組加用磷酸西格列汀片（生產批號：T036743）100 mg，1 次/d；2 周后如血糖控制不理想加用達格列凈 （生產批號：ML3031）10 mg，1 次/d。

血 糖 控 制 目 標 為 FPG ＜7.0 mmol/L，2 hPG ＜10.0 mmol/L，HbA1c＜7.0%。患者血糖＜3.9 mmol/L 則為低血糖，適當減少藥物用量。

給予連續治療12 周， 主要終點為評價治療12周后兩組 FPG、2 hPG 及 HbA1c 水平。 同時記錄患者治療過程中日間非嚴重低血糖（血糖≤3.9 mmol/L但無癥狀）、夜間非嚴重低血糖、嚴重低血糖發生情況及體質量變化。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbAlc 水平、治療后HbA1c 達標率、低血糖發生率、治療前后BMI 變化情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據。 符合正態分布的計量資料以（）來表示，采用 t 檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG 和 HbAlc 水平比較

治療 12 周后,IDegAsp 組均為皮下注射，1 次/d，平均胰島素用量(18.53±3.50)IU，IDegAsp 組及OADs組與同組治療前相比較FPG、2 hPG 和HbAlc 水平均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；12 周后，IDegAsp 組 FPG 和 HbAlc 水平較 OADs 組降低，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間 2 hPG 差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后生化指標比較（）

表1 兩組患者治療前后生化指標比較（）

組別OADs 組（n=40）IDegAsp 組（n=40）t 值P 值HbA1c（%）治療前 治療后FPG（mmol/L）治療前 治療后8.90±0.82 9.09±0.76 1.057 0.294 6.85±0.54 6.50±0.54-3.356 0.001 9.22±1.01 9.41±1.23 0.756 0.452 6.47±0.60 6.17±0.49-2.611 0.011 2 hPG（mmol/L）治療前 治療后14.10±1.91 14.90±1.86 1.908 0.060 7.18±1.04 7.46±0.84 1.301 0.197

2.2 兩組患者治療后HbA1c 達標率比較

以HbA1c＜7%為其達標切點，IDegAsp 組患者達標率為27/40（67.5%）；OADs 組患者達標率為18/40（45.0%）；兩組間達標率比較差異無統計學意義(χ2=4.114，P=0.430)。

2.3 兩組患者低血糖發生率比較

12 周內兩組患者均無嚴重低血糖發生，日間及夜間非嚴重低血糖發生率在兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后低血糖發生率比較

2.4 兩組患者治療前后BMI 變化比較

治療12 周后，IDegAsp 組及OADs 組與同組治療前相比較，BMI 較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），OADs 組 BMI 平均下降（0.92±0.68）kg/m2，IDegAsp 組 BMI 平均下降 （0.55±0.64）kg/m2；12 周后，兩組間 BMI 變化差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后BMI 變化比較（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

表3 兩組治療前后BMI 變化比較（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

組別OADs 組（n=40）IDegAsp 組（n=40）t 值P 值BMI(kg/m2)治療前 治療后23.98±2.77 24.38±3.10 0.617 0.539 23.06±2.48 23.84±3.05 1.246 0.217

3 討論

目前我國T2DM 發病率全球第一， 同時T2DM呈現年輕化趨勢、血糖控制達標率低等特點[1]。 血糖不達標與糖尿病微血管及大血管并發癥的發生密切相關[8-9]，因此，血糖優質達標是T2DM 管理中的重點問題。在所有降糖藥物中，胰島素是公認的效能最強的降糖藥物，但在應用過程中低血糖發生、體質量增加、多次注射不便等原因是阻礙其在臨床應用中的主要因素[10]。 為能更好地模擬生理胰島素分泌特點、實現糖尿病患者血糖平穩控制、減少低血糖風險、增加患者治療依從性，胰島素也在不斷發展和改進。

IDegAsp 是新一代的預混胰島素類似物， 由德谷胰島素聯合門冬胰島素組成。 德谷胰島素在人胰島素的基礎上，去掉人胰島素分子B 鏈第30 位蘇氨酸，再通過1 個谷氨酸連接子，將1 個16 碳脂肪二酸側鏈連接在B29 位賴氨酸上[7]。德谷胰島素通過在體內構象變化，延長作用機制，實現了其長效平穩的降糖作用，半衰期長達25 h，作用時間＞42 h，具有降糖療效變異性低， 且更加符合生理特性的胰島素分泌模式[11]。 門冬胰島素是速效胰島素，具有快速起效，30 min 達峰，作用時間 2～4 h 等特點，為新型的餐時胰島素。將德谷胰島素與門冬胰島素按比例70∶30 預混， 實現了兼顧基礎血糖和餐后血糖的雙重需求[12]。

該研究選取初發T2DM 患者，起病時血糖偏高，HbA1c＞7.5%，觀察其在生活方式及口服二甲雙胍基礎上給予強化降糖治療，IDegAsp 組為聯合應用IDegAsp，OADs 組為聯合磷酸西格列汀等藥物。磷酸西格列汀屬于二肽基肽酶4 抑制劑， 其可選擇性抑制二肽基肽酶 4 對機體胰高血糖素樣肽1（GLP-1）降解，增強GLP-1 活性水平，進而以葡萄糖依賴的方式促進胰島素釋放、降低胰高糖素水平，發揮降糖作用[13]。 以往的研究顯示二甲雙胍聯合磷酸西格列汀具有強效的降糖效果[14]。 該研究結果提示治療經密切隨訪12 周后,IDegAsp 組與OAD 組血糖均有明顯下降，OADs 組降糖效果與以往的研究[12]相似，IDegAsp 組較 OADs 組 FPG、HbAlc 下降更明顯 （P＜0.05），說明IDegAsp 在強化降糖方面較口服藥物療效更優，與OADs 組患者相比HbAlc 達標率更高（P＜0.05）。 分析原因主要與IDegAsp 藥代動力學特點有關，同時該胰島素注射時間靈活，注射次數少，在該研究中IDegAsp 組患者均為1 次/d 注射， 注射時間根據自身血糖特點及個人需求進行選定， 患者接受程度較好，治療依從性良好，良好的治療依從性有利于血糖控制[15]。該研究中IDegAsp 組無嚴重低血糖發生，非嚴重低血糖發生率較OADs 組差異無統計學意義（P＞0.05），治療后體質量輕度下降，說明應用IDegAsp 安全性良好，同時不增加體質量，該結果與王小楠等[16]的研究分析結果相似。 此外，IDegAsp 銷售價格較便宜，可以減少醫療支出。但該研究樣本量較小，且所選擇患者的血糖水平為中高等程度，在選擇患者中可能存在偏倚，因此還需擴大樣本量進一步觀察IDegAsp 在不同血糖水平的療效及安全性。

綜上所述，IDegAsp 聯合二甲雙胍用于初診且血糖偏高的T2DM 患者，患者血糖達標率高，治療安全性良好，注射方便，效價比高，具有良好的臨床應用價值。