入院后1天胰島素樣生長因子1水平與新生兒缺氧缺血性腦病患兒近期運動和行為神經發育情況的關系研究

盧艷輝，劉振奎，王雅莉，高嬌嬌，曹燕玲，孫喜斌，王艷飛，郭衛平

新生兒缺氧缺血性腦病是由多種因素導致新生兒圍生期窒息進而引起腦部缺氧缺血性損傷，其發病率約為0.86%，是新生兒致死的重要原因之一［1-2］。該疾病致病機制復雜，臨床常采用藥物、亞低溫等方案進行綜合對癥支持治療，但治療后大部分患兒仍存在神經系統后遺癥，增加患兒家庭和社會負擔，嚴重影響患兒日后生長發育［3-4］。早期動態干預對減輕新生兒缺氧缺血性腦病相關臨床癥狀、體征及減少神經系統后遺癥的發生具有重要意義［5］。目前，CT、MRI等影像學方法已廣泛應用于新生兒缺氧缺血性腦病的診斷和預后預測，具有較高的價值，但仍存在動態監測難、所觀察的臨床癥狀出現晚等局限性，限制了其在該疾病的診斷和預測中的應用效果。胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）是一種有4個結構域的特殊單肽，屬于神經營養因子，能誘導腦部受損病灶的血管新生，恢復缺氧缺血部位的血流，減輕神經系統損傷，同時對神經干細胞具有一定的保護作用，對新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經功能恢復具有積極作用［6］。現有研究中，IGF-1常用于預測新生兒缺氧缺血性腦病早期疾病嚴重程度［7］、胎兒生長發育情況［8］及出生體質量［9］等方面，但其與神經系統損傷后恢復情況的關系研究較少。本研究旨在探討入院后1 d IGF-1水平與新生兒缺氧缺血性腦病患兒近期運動和行為神經發育情況的關系，以期為臨床早期干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取河北北方學院附屬第一醫院2019年7月至2020年9月收治的新生兒缺氧缺血性腦病患兒149例為研究對象。根據患兒入院后1 d的IGF-1水平變化情況，將IGF-1水平升高者作為升高組（n=89），其余患兒作為未升高組（n=60）。本研究經河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（批準編號：W2022002），兩組患兒家屬均對本研究知情同意。

1.2 納入、排除、剔除標準 納入標準：（1）患兒母親為單胎足月初產婦；（2）患兒母親無妊娠糖尿病、妊娠高血壓等疾病；（3）符合《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］診斷標準，并經CT及MRI證實為新生兒缺氧缺血性腦病急性期；（4）出生60 min內臍動脈血pH值＜7；（5）出生后Apgar評分≤5分。排除標準：（1）出生時體質量＜1 800 g；（2）患兒母親分娩前出現宮內感染、嚴重貧血、高危妊娠等情況；（3）先天畸形患兒；（4）伴有新生兒顱內出血或合并其他神經系統疾病患兒；（5）伴有持續性肺動脈高壓患兒；（6）嚴重出血患兒。剔除標準：隨訪期間失訪、轉院、死亡患兒。

1.3 治療方法 所有患者確診后實施低流量吸氧、維持心率、維持血壓、糾正水電解質紊亂、降低顱內壓、控制驚厥等對癥支持治療，并根據《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］中的亞低溫治療指征要求，對所有患兒在出生6 h后實施亞低溫治療，即將患兒置于紅外線輻射臺上，并在鼻咽部和肛門處放置溫度計，采用特制的冰帽包裹患兒頭部，使鼻咽部溫度維持在33 ℃左右，肛溫維持在34 ℃左右，維持治療72 h，治療結束后，通過紅外線輻射使體溫以0.5℃/h的速度進行復溫，維持時間為6 h。同時根據患兒具體情況，對癥使用奧拉西坦、單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉、胞二磷膽堿等常規藥物治療。

1.4 隨訪 經河北北方學院附屬第一醫院判斷患兒達到出院標準后開始對患兒進行隨訪，隨訪方法為電話、家訪及門診隨訪相結合的方式，隨訪內容主要包括患兒近期身高和體質量增長、飲食等基本情況，同時測定患兒運動神經發育和行為神經發育情況，隨訪頻率為1次/月，隨訪至患兒12月齡，并囑咐患兒家屬如患兒出現不適應及時門診隨診。

1.5 觀察指標 （1）一般資料。收集患兒一般資料，包括性別、胎齡、出生時體質量、新生兒Apgar評分，入組時Peabody運動發育量表（第二版）（Peabody Developmental Motor Scale，PDMS-2）評分、新生兒神經行為評分（Neonatal Behavioral Neurologioal Assessment，NBNA）評分、IGF-1，分娩方式、疾病嚴重程度。（2）發育商（development quotient，DQ）：參考《0歲～6歲兒童發育行為評估量表（WS/T 580—2017）》［11］規范性附錄A測評內容和規范性附錄B的操作方法測定患兒入組及3、6、12月齡時DQ，測評內容主要包括大運動、精細動作、適應能力、語言、社會行為5方面，總分為150分，得分越高表示神經發育越好。（3）運動神經發育落后發生情況：采用PDMS-2評價患兒運動神經發育情況，評價內容包括精細運動商和粗大運動商，其中精細運動商包括抓握（26項）、視覺-運動整合（72項），粗大運動商包括反射（8項）、姿勢（30項）、移動（89項）、實物操作（24項），精細運動商和粗大運動商評分之和＜80分則判定為運動神經發育落后［12］。（4）行為神經發育落后發生情況：采用NBNA評價患兒行為神經發育情況，評價內容主要包括新生兒行為能力（6項）、被動肌張力（4項）、主動肌張力（4項）、原始反射（3項）、一般反應（3項），分值均為0～2分，總分40分，評分≤37分即為行為神經發育落后［13］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計學分析。所有數據進行正態性檢驗和方差齊性分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量資料比較采用雙因素重復測量方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；兩變量間的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 149例患兒中，失訪12例（升高組7例，未升高組5例），成功隨訪137例（升高組82例，未升高組55例），隨訪成功率為91.95%（137/149）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組不同時間DQ比較 方法與時間在DQ上存在交互作用（P＜0.05）；方法、時間在DQ上主效應顯著（P＜0.05）。升高組3、6、12月齡時DQ高于未升高組，差異有統計學意義（P＜0.05）；升高組、未升高組3、6、12月齡時DQ分別高于本組入組時，6、12月齡時DQ分別高于本組3月齡時，12月齡時DQ分別高于本組6月齡時，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間DQ比較（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

表2 兩組不同時間DQ比較（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

注：a表示與升高組比較，P＜0.05；b表示與本組入組時比較，P＜0.05；c表示與本組3月齡時比較，P＜0.05；d表示與本組6月齡時比較，P＜0.05

組別 例數 入組 3月齡 6月齡 12月齡升高組 82 66.9±5.9 93.8±10.3b 105.8±7.8bc 113.8±10.2bcd未升高組 55 67.0±5.7 72.6±6.8ab 88.6±7.2abc 95.3±7.3abcd F值 F交互=4.774，F組間=56.050，F時間=13.700 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

2.3 兩組不同時間運動神經發育落后發生率比較 升高組3、6、12月齡時運動神經發育落后發生率均低于未升高組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間運動神經發育落后發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of motor nerve development retardation between the two groups at different time

2.4 兩組不同時間行為神經發育落后發生率比較 升高組3、6、12月齡時行為神經發育落后發生率均低于未升高組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不同時間行為神經發育落后發生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of behavior nerve development retardation between the two groups at different time

2.5 入院后1 d IGF-1水平與DQ的相關性 Pearson相關分析結果顯示，新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平與3、6、12月齡時DQ均呈正相關（r值分別為0.511、0.557、0.605，P值均＜0.001）。

3 討論

新生兒缺氧缺血性腦病是新生兒圍生期窒息引起的嚴重并發癥之一，可導致患兒殘疾、死亡，約有30%的患兒經治療后仍留有遠期后遺癥［14］。該疾病致病機制復雜，存在大量自由基破壞腦組織、炎性細胞釋放損傷因子、神經細胞膜降解及其能量代謝衰竭等情況，患兒神經系統預后常不佳［15-16］。目前國內相關研究多集中于藥物治療、影像學表現及相關血清學因子對新生兒缺氧缺血性腦病的早期診斷價值，多數研究尚未對患兒早期運動和行為神經預后進行探討。IGF-1是一種具有胰島素樣和生長素樣調節作用的單肽，可以調控機體糖原和蛋白質合成、脂質分解、細胞增殖等多種生理功能，特別是在神經元的增殖和分化中發揮重要作用［17］。IGF-1在正常機體內處于動態平衡狀態，但在腦損傷等的作用下原有的動態平衡被打破，其動態變化可能影響新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經功能預后情況。孔玉顯等［18］對60例新生兒缺氧缺血性腦病患兒研究發現，急性期患兒IGF-1水平明顯降低，且嚴重程度為重度的患兒IGF-1水平下降最為明顯。本研究亦發現兩組入組時IGF-1水平均低于參考范圍（92.7～374.1 μg/ml）［19］，提示新生兒缺氧缺血性腦病對患兒神經系統損傷嚴重，機體在應激反應下重新分布IGF-1，大量調集患兒外周血中IGF-1至腦組織，參與中樞神經系統的修復，進而導致血清IGF-1水平明顯下降。

研究表明，早期診斷和治療新生兒缺氧缺血性腦病對患兒臨床癥狀改善及神經功能預后具有積極意義［20］。本研究根據《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］中的亞低溫治療指征要求，對所有患兒采取亞低溫聯合常規對癥支持綜合治療，但1 d后仍有55例患兒IGF-1水平未升高，可能與常規治療臨床有效率低及患兒自身耐受性較差有關，需臨床醫師針對此類患兒進一步制定個性化治療方案，調整相關藥物用藥劑量及治療頻率，以期提高治療效果。本研究結果顯示，升高組3、6、12月齡時DQ高于未升高組，運動、行為神經發育落后發生率均低于未升高組，與王莉等［21］和POPKEN等［22］研究結果相似，提示新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平升高可能與更好的近期運動和行為神經發育有關。患兒經藥物和亞低溫等對癥支持綜合治療后病情好轉，內源性保護機制對外周血IGF-1需求減少，同時機體下丘腦-垂體軸調節中樞神經系統IGF基因表達，促進海馬組織、小腦等腦部特殊組織的IGF-1 mRNA合成及表達［23］，使血清IGF-1水平升高，而IGF-1通過多種信號轉導途徑，如抑制糖原合成酶激酶3β活性、生成紅細胞生成素、調節Ca2+通道等方式，保護受損神經元，減少神經細胞膜破壞，促進腦細胞的增殖、分化及神經軸突觸的生長，進而起到營養神經作用，同時對患兒血糖進行調節，維持血糖平衡，減少因血糖紊亂而加重患兒神經系統損傷的發生［24-25］。本研究Pearson相關分析結果顯示，入院后1 d IGF-1水平與3、6、12月齡時DQ均呈正相關，提示IGF-1水平與患兒神經發育情況密切相關，如能在入院1 d內有效提高IGF-1水平對患兒近期神經功能預后具有積極作用。

本研究存在一定局限性，暫未探討IGF-1水平與患兒遠期神經發育情況的關系，且樣本量較小，為單中心研究，筆者將進一步收集相關數據資料，聯合多中心研究，并延長隨訪時間，進一步分析IGF-1水平對患兒遠期運動和行為神經發育的影響。

綜上所述，新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平升高可能降低近期運動、行為神經發育落后發生率，且其與患兒神經發育情況呈正相關，臨床醫師可加強IGF-1監測，并采取綜合對癥支持治療措施，以提高患兒的救治效果。

作者貢獻：盧艷輝進行文章的構思與設計，論文的撰寫與修訂；劉振奎進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；高嬌嬌、曹燕玲、孫喜斌、郭衛平進行資料收集；王雅莉、王艷飛進行資料整理、統計學處理；盧艷輝、劉振奎對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。