達格列凈治療老年2型糖尿病并心力衰竭患者的臨床療效及其對心功能的影響

劉姍姍，趙璨，羅力亞

據統計，我國現有糖尿病人數約1.14億，占全球總人數的25%［1］，糖尿病已成為全球嚴重的公共衛生問題。糖尿病可引發血管內皮損傷，導致心臟結構和功能改變，是心力衰竭及其預后不良的高危因素［2］。因此，針對糖尿病患者制定降糖方案不僅需考慮血糖控制效果，還應防治心力衰竭。目前，國內外針對老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并心力衰竭患者主要采用降糖聯合抗心力衰竭藥物進行治療，并取得了較好的效果，但聯合用藥導致不良反應發生率增加的問題也不容忽視。達格列凈是一種新型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），不僅具有較好的降糖效果，在心力衰竭防治方面也有較好的作用［3-4］。基于此，本研究旨在探討達格列凈治療老年T2DM并心力衰竭患者的臨床療效及其對心功能的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年8月至2020年9月河北省第八人民醫院心內科和老年科收治的老年T2DM并心力衰竭患者100例，均符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中的T2DM診斷標準及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］中的心力衰竭診斷標準。納入標準：（1）年齡60～85歲；（2）紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；（3）自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并先天性心臟病、心肌炎、心臟瓣膜病等其他心臟疾病者；（2）合并重癥感染、急性腦血管疾病等可能引發心功能損傷的疾病者；（3）伴有糖尿病急性并發癥、甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤及多器官功能衰竭者；（4）伴有意識障礙、精神疾病者。采用隨機數字表法將所有患者分為常規組和研究組，各50例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、心力衰竭病程、NYHA分級、合并癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經河北省第八人民醫院醫學倫理委員會審批（2021科倫審第7號）。

表1 兩組患者一資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 常規組患者采用常規藥物治療，即根據患者的不同情況個體化給予二甲雙胍、胰島素等降糖藥物及β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、洋地黃類藥物等抗心力衰竭藥物治療，并予以低糖低鈉飲食指導。研究組患者在常規組基礎上采用達格列凈（美國AstraZeneca公司生產，國藥準字J20170040）治療，5 mg/次，晨服，1次/d。兩組患者均持續治療12個月。

1.3 觀察指標 （1）血糖指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液；采用己糖激酶法檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）；應用全自動生化分析儀（羅氏Cobas 6000 501型）測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），并計算胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。（2）心功能指標：分別于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦iu22）檢測心功能指標，包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及E/A值。（3）心肌損傷標志物：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液；采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）水平，試劑盒均購自美國eBioscience公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。（4）運動耐量及生活質量：分別于治療前后采用6 min步行試驗評估患者運動耐量，6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）越長表明患者運動耐量越大。分別于治療前后采用明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［7］評估患者的生活質量，該量表包括身體（8個條目）、情感（5個條目）、其他領域（8個條目）3個方面共21個條目，總分為105分，評分越低表明患者的生活質量越好。（5）不良反應：患者在治療期間每1～2個月進行1次門診隨訪，完善血、尿、便常規及肝腎功能、心肌酶、心電圖等檢查，記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖指標 治療前，兩組患者FBG、2 h PBG、HbA1c及HOMA-IR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、2 h PBG、HbA1c及HOMA-IR分別低于本組治療前，且研究組患者低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups before and after treatment

注：FBG=空腹血糖，2 h PBG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，HOMA-IR=胰島素抵抗指數

組別 例數 FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1c（%） HOMA-IR治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值常規組 50 9.34±2.15 7.87±1.54 3.930 ＜0.001 19.04±4.61 14.50±2.09 6.342 ＜0.001 8.53±1.37 7.42±1.08 4.499 ＜0.001 11.27±3.37 7.54±1.40 7.228 ＜0.001研究組 50 9.40±3.30 6.61±1.05 5.697 ＜0.001 19.13±4.41 12.76±1.54 9.643 ＜0.001 8.57±1.40 6.35±0.92 4.151 ＜0.001 11.34±3.42 4.56±0.76 13.684 ＜0.001 t值 0.108 4.780 0.100 4.739 0.144 5.333 0.103 13.228 P值 0.914 ＜0.001 0.921 ＜0.001 0.885 ＜0.001 0.918 ＜0.001

2.2 心功能指標 治療前，兩組患者LVEF、LVESD、LVEDD及E/A值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEF分別高于本組治療前，LVESD、LVEDD分別小于本組治療前，E/A值分別大于本組治療前，且研究組患者LVEF高于常規組，LVESD、LVEDD小于常規組，E/A值大于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function parameters between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function parameters between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分數，LVESD=左心室收縮末期內徑，LVEDD=左心室舒張末期內徑

LVEF（%） LVESD（mm） LVEDD（mm） E/A值治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值常規組 50 36.59±7.68 42.04±8.49 3.366 0.001 56.52±8.16 53.71±6.82 2.849 0.027 61.29±10.40 55.15±7.07 4.627 ＜0.001 0.80±0.07 1.04±0.07 17.143 ＜0.001研究組 50 36.48±7.49 46.53±9.02 6.061 ＜0.001 56.31±7.99 49.14±6.17 5.022 ＜0.001 62.35±10.15 51.70±6.51 6.245 ＜0.001 0.82±0.06 1.22±0.07 30.679 ＜0.001 t值 0.073 2.563 0.130 3.514 0.516 2.538 1.534 12.857 P值 0.942 0.012 0.897 0.001 0.607 0.013 0.128 ＜0.001組別 例數

2.3 心肌損傷標志物 治療前，兩組患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平分別低于本組治療前，且研究組患者低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后心肌損傷標志物比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心肌損傷標志物比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，AngⅡ=血管緊張素Ⅱ

AngⅡ治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值常規組 50 6 234±1 560 3 421± 872 11.130 ＜0.001 155.40±13.57 98.62±6.58 26.622 ＜0.001研究組 50 6 382±1 608 2 210±548 17.365 ＜0.001 156.67±14.20 72.06±2.62 41.433 ＜0.001 t值 0.464 8.312 0.457 26.517 P值 0.644 ＜0.001 0.649 ＜0.001組別 例數 NT-proBNP

2.4 6MWD及MLHFQ評分 治療前，兩組患者6MWD及MLHFQ評分比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者6MWD分別長于本組治療前，MLHFQ評分分別低于本組治療前，且研究組患者6MWD長于常規組，MLHFQ評分低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后6MWD及MLHFQ評分比較（±s）Table 5 Comparison of 6MWD and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后6MWD及MLHFQ評分比較（±s）Table 5 Comparison of 6MWD and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

注：6MWD=6 min步行距離，MLHEQ=明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表

MLHFQ評分（分）治療前 治療3個月 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值常規組 50 312.25±26.33 468.59±28.75 28.357 ＜0.001 54.78±10.25 50.41±8.42 2.329 0.022研究組 50 309.19±25.94 537.89±35.17 37.005 ＜0.001 55.49±9.46 41.37±6.71 8.609 ＜0.001 t值 0.585 10.787 0.360 5.937 P值 0.560 ＜0.001 0.720 ＜0.001組別 例數 6MWD（m）

2.5 不良反應 常規組患者出現低血糖反應2例，調整胰島素劑量后癥狀消失。兩組患者治療期間均未出現腎功能損傷、低血壓、皮疹等不良反應。

3 討論

隨著我國人口老齡化進程加劇，糖尿病、心力衰竭患病人數逐年增多。有研究指出，糖尿病患者易出現動脈粥樣硬化斑塊，致使冠狀動脈狹窄和自主神經病變，進而導致冠狀動脈微循環障礙和心肌供血不足，從而誘發心力衰竭；反之，心力衰竭可導致心搏出量降低，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，加劇胰島素抵抗，進而加重糖尿病病情［8］。因此，糖尿病與心力衰竭存在相互促進、相互惡化的關系。目前，以二甲雙胍、胰島素等為主的常規降糖藥物可通過促進組織攝取血糖、改善胰島素敏感性而控制血糖，但對心功能的保護效果甚微。因此，尋找兼顧降糖和保護心功能的藥物對老年T2DM并心力衰竭患者具有重要意義。

達格列凈作為在我國上市的首個SGLT2i，具有良好的降糖療效，其可通過抑制近曲小管對鈉離子及葡萄糖的重吸收，降低腎臟葡萄糖排出的腎閾值，從而促進葡萄糖排出體外［9］。有研究發現，采用達格列凈治療的糖尿病患者每周體質量可下降1 kg，每3個月體質量可下降3%～5%［10］。此外，達格列凈還可通過保護胰島β細胞功能而改善胰島素分泌，進而控制患者血糖水平［11］。達格列凈除具有良好的降糖效果外，在心力衰竭治療方面也有較好的作用。Ⅲ期臨床研究結果顯示，達格列凈雖未能降低動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險，但能明顯降低患者心血管疾病死亡率和因心力衰竭住院率［12］。但近期國內一項研究表明，達格列凈治療老年心力衰竭患者可起到保護心功能的作用，延緩心力衰竭病情進展［13］。基于此，本研究探討達格列凈治療老年T2DM并心力衰竭患者的臨床療效，結果顯示，治療后研究組患者HbA1c、FBG、2 h PBG及HOMA-IR低于常規組，LVEF高于常規組，LVESD、LVEDD小于常規組，E/A值大于常規組，表明達格列凈可有效降低老年T2DM并心力衰竭患者的血糖水平，并有助于改善心臟結構和功能，與既往研究結果［14］一致。筆者分析達格列凈的心肌保護作用機制為：首先，達格列凈可促進體內糖、鈉排泄，具有滲透性利尿作用，進而降低心臟前負荷，還可通過降低血壓、動脈僵硬度及改善血管內皮功能來降低心臟后負荷，從而改善心臟舒張功能，增加心搏出量；其次，達格列凈可抑制心肌鈉氫交換，降低心肌細胞鈉、鈣離子水平，增加線粒體鈣離子水平，進而改善心肌能量代謝，減輕或改善心力衰竭病情；最后，達格列凈可通過改善心肌纖維化、冠狀動脈內膜增厚，抑制心室重構及心肌巨噬細胞浸潤，從而發揮直接的心臟保護作用和抗心肌氧化應激作用，進而延緩心力衰竭病情進展。本研究結果還顯示，治療后研究組患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平低于常規組，表明達格列凈可有效減輕老年T2DM并心力衰竭患者心肌損傷。NT-proBNP、AngⅡ是反映心肌損傷的重要生物標志物，其中NT-proBNP是由心肌細胞在應激狀態下分泌，在心血管系統穩定性調節中發揮著關鍵作用，研究指出，NT-proBNP水平與心力衰竭患者心功能分級呈正相關，并與患者心血管事件發生風險密切相關［15］。AngⅡ能刺激心肌細胞生長，并能調節細胞外基質、血管活性激素等多種活性物質表達，導致心肌重構，加重心力衰竭病情［16］。本研究結果還顯示，治療后研究組患者6MWD長于對照組，MLHFQ評分低于常規組，且兩組患者治療期間均未出現腎功能損傷、低血壓、皮疹等不良反應，表明達格列凈可有效提高老年T2DM并心力衰竭患者的運動耐量，改善生活質量，且安全性較高，這對改善老年T2DM并心力衰竭患者的預后具有積極作用。

綜上所述，達格列凈可有效改善老年T2DM并心力衰竭患者的血糖水平及心功能，減輕心肌損傷，提高運動耐量及生活質量，且安全性較高。但本研究仍存在納入樣本量較少、隨訪時間較短等局限，目前仍在不斷納入新病例，并通過延長觀察周期進一步證實本研究結論。

作者貢獻：劉姍姍進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫、修訂論文；趙璨進行數據的收集、整理、分析，結果分析與解釋；羅力亞負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。