中藥治療急性肺損傷的作用機制研究進展

胡曉悅 劉雨昕 崔 婧 丁 露 李 微

（湖北文理學院基礎醫學院 湖北·襄陽 441053）

0 前言

急性肺損傷（Acute lung injury,ALI）是各種致病因素在誘發疾病過程中，導致肺毛細血管內皮細胞以及肺泡上皮細胞損傷造成的肺水腫，進而導致的急性低氧性呼吸功能不全甚至呼吸衰竭，嚴重時可以出現急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。在全球范圍內，ALI病死率超過50%[1]。目前ALI的主要治療手段僅以支持治療為主，療效多不明顯，故探索出新的治療手段迫在眉睫。近幾年，中醫藥在防治ALI領域的作用優勢逐漸突顯，并且很多相關的基礎實驗研究也呈增多趨勢，其具體作用機制也不斷被揭示。本文結合對ALI病因的認識深入探究中藥對其治療的作用機制，綜述近年來中藥防治ALI作用機制研究進展及其臨床應用現狀，為探索中藥在防治ALI領域的進一步研究提供理論依據和線索。

1 中藥防治AL I作用機制

1.1 抗炎

抗炎是防治ALI的主要途徑之一。維持促炎因子和抗炎因子的比例均衡是預防引起ALI的主要方法。ALI發生時可使機體內促炎因子生成增加，主要包括：白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF)-等。IL-8可通過多核型白細胞(Polymorphonuclear,PMN)聚集誘導肺損傷，TNF-可損傷血管內皮細胞并增加其通透性。促炎因子高表達會造成肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞損傷，繼而導致肺水腫和肺換氣功能障礙，最終誘發ALI的發生[2]。故調控失衡的炎癥反應和抑制促炎因子表達增加是中藥預防和治療ALI的關鍵機制之一。中藥通過下調IL-6、TNF-等促性因子的表達，減弱炎癥對肺內組織的損傷[3]。研究表明，常見中藥復方、單味中藥及中藥中有效成分均可以通過降低TNF-的濃度減輕ALI癥狀。除此之外，中藥還可抑制IL-l、IL-6、IL-8、巨噬細胞抑制因子(MIF)、趨化因子 Fractalkine(FKN)等促炎因子表達，減輕肺損傷[4]。體內抗炎因子主要包括：IL-10、IL-4、C-反應蛋白(CRP)以及TNF-受體等。有研究證實，清胰湯、麻杏甘石湯等，中藥有效成分，如甘草酸單銨、雷公藤氯內酯醇均可通過抑制促炎因子表達和促進抗炎因子的表達，使機體炎癥反應恢復到平衡狀態[5]。朱長樂等研究也證實了中藥復方清金化痰湯可通過抑制炎癥因子分泌和炎性細胞的浸潤，減弱LPS誘導的炎癥反應，降低ALI模型大鼠的肺泡毛細血管通透性，進而緩解大鼠的ALI癥狀[6]。

1.2 抗氧化應激

維持機體氧化與抗氧化之間的平衡是防治ALI癥狀的很好途徑[7]。正常情況下，體內存在的氧自由基（OFR）酶系統可清除機體在代謝反應、酶促反應中不斷產生的OFR維持平衡。ALI發生時，肺內的中性粒細胞集聚在一起，會產生并釋放大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，氧化細胞膜脂質。釋放的ROS一方面可直接損傷細胞膜中的不飽和脂肪酸，降低膜的流動性，增加膜的通透性；另一方面將更多的氧自由基釋放到肺組織中損傷肺泡上皮細胞和血管內皮細胞，使肺水腫加重[8]。另有研究表明，大量的ROS可誘發ALI，導致細胞損傷，激活促細胞凋亡的信號通路，繼而導致肺泡的上皮細胞和內皮細胞凋亡[9]。通過抑制抗氧化酶的消耗，可加強機體清除氧自由基的能力，發揮抗氧化作用，減少過氧化對機體的損傷[10]。另據報道，氣管滴注LPS3 h后小鼠ALI模型，通過腹腔注射高良姜可使抗氧化酶HO-1的含量明顯增加，從而減輕小鼠體內的氧化應激；同樣是氣管滴注 LPS誘導小鼠ALI模型，通過尾靜脈注射鳶尾黃素，結果證實鳶尾黃素可通過增加SOD含量減輕氧化應激，進而改善氣管滴注LPS引起的ALI[11]。

1.3 保護內皮功能

由肺泡-毛細血管屏障被破壞而導致的肺水腫是ALI發生的又一主要原因。肺泡上皮細胞損傷會增加肺泡-毛細血管屏障通透性，進而使肺清除率降低；血管內皮細胞破損會增加進人間隙的液體和大分子，引發肺水腫，增加ALI發生的概率。內皮祖細胞具有分化為內皮細胞的潛能，研究表明內皮祖細胞可通過分化內皮細胞、抑制炎癥發應、減少細胞凋亡等方面發揮治療ALI的作用[12]。故通過保護內皮功能途徑，抑制肺泡的細胞凋亡，保證肺泡-毛細血管屏障功能的完整性，是臨床上防治ALI的發生和進展有效途徑之一。基礎研究證實，中藥火把花根具有良好的保護肺泡-毛細血管屏障的作用，可通過促進ALI大鼠支氣管上皮細胞間緊密連接蛋白的表達，緩解氣道上皮屏障受損，維持屏障功能，進而減輕肺損傷[13]。

1.4 調節基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）是肺損傷發病過程中重要的影響因子[14]。研究證明，MMPs及其抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs）表達失衡，可明顯增加MMP-2的降解作用，促進IV型膠原和層黏連蛋白的降解，進而導致肺出血，誘發ALI，因此通過MMPs及其抑制劑途徑入手研究防治ALI的藥物具有重要價值。另有研究也表明，MMPs抑制劑在肺損傷的動物實驗模型中起到保護作用。中藥蘆丁主要通過抑制Akt磷酸化，下調MIP-2表達和MMP9活化，減輕脂多糖誘導的小鼠ALI的癥狀[15]。中藥復方痰熱清注射液也可通過降低MMP-9蛋白水平而使肺泡上皮細胞降解和破壞減弱，減弱肺水腫癥狀[16]。

1.5 其他

通過調節免疫系統。在眾多誘發ALI的因素中，無論誘發因素是細菌性的，還是非細菌性的，最后幾乎都會導致全身性免疫紊亂，引發病理損傷[17]。幾乎全部的ALI都表現為PMN依賴性。PMN的聚集和激活是炎癥過度反應的主要誘因，進而引起肺部受損，基礎研究證實，減少肺內 PMN的聚集，可以減輕肺損傷。很多研究發現，中藥能夠抑制PMN的作用：如黃芪注射液可以抑制PMN的粘附功能；大黃提取物可減少PMN在肺組織的浸潤；也有部分中藥可降低肺泡中 PMN含量及縮短其凋亡的時間[18-19]。

調節血液系統。當ALI發生時，組織中蛋白C活性下降、血漿酶原激活酶抑制因子（PAI-I）含量增高。故可通過調節血液系統治療肺內纖維蛋白的沉積，進而治療ALI。有研究者證明中成藥血必凈注射液可調節血液系統的平衡，防止血栓形成，改善微循環[20]。

細胞信號轉導通路。ALI時的各種能夠損傷肺的因素均需要通過信號轉導通路才能進入細胞內引起炎癥反應。在信號轉導過程中，受體、受體調節蛋白和胞內受體下游信號蛋白路均會發生改變，如NF-KB、MAPK、Akt通路等[2]。因此通過調節某些信號通路也是一種中藥防治ALI的作用機制。

2 中藥防治AL I臨床應用

2.1 復方中藥

盧洪軍等選取70例患者進行臨床試驗，證實清胰陷胸湯可以有效緩解重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者肺損傷和全身炎癥反應，恢復機體免疫平衡狀態[11]。王芳等對82例急性肺損傷患者進行分組給藥研究，結果證明，宣白承氣湯合大陷胸丸加減可以減少膿毒癥致ALI患者血管外肺水，改善肺損傷，具有顯著的臨床效果[21]。李國新等在臨床上觀察了96例膿毒癥合并急性肺損傷患者，結果表明，痰熱清注射液可以用于輔助治療膿毒癥合并ALI可顯著提高臨床治療效果，改善呼吸功能，其作用機制可能與減輕機體的炎癥反應有關[22]。祝濤選取了89例多發傷繼發ALI患者，對他們的臨床病歷進行分析，發現清源生化湯可改善多發傷繼發ALI患者呼吸力學和肺功能，推斷其作用機制可能與降低炎癥反應和減輕氧化應激有關[23]。

2.2 單味中藥及有效成分

詹蓉研究證實葛根湯可以通過降低TLR4表達量，減輕脂多糖誘導的急性肺損傷[24]。蔣歡歡等觀察了收治的128例ALI患者為臨床用藥癥狀，證實鼻飼大黃可輔助治療，其可有效抑制ALI患者炎癥反應，促進呼吸功能及血氣指標恢復，防止病情惡化[14]。劉武斌等觀察了川芎嗪注射液對ALI的臨床療效，證實中成藥川芎嗪注射液可顯著改善ALI患者臨床癥狀,提高治療率，促進患者盡快康復[25]。林瑞云等觀察了112例ALI/ARDS患者，發現山莨菪堿可輔助改善ALI/ARDS患者癥狀及預后，其作用機制可能是通過逆轉ALI/ARDS的過度炎癥反應和纖溶系統的異常，來改善機體的微循環[26]。

3 小結

近年來，隨著科學技術手段的不斷進步以及多學科的交叉研究，中藥在ALI治療領域的應用越來越廣泛，并且探究其作用機制的基礎研究也逐漸深入，本文歸納總結中藥可通過抗炎、抗氧化應激、保護內皮細胞、調節MMPs、調節免疫系統等多途徑治療或預防急性肺損傷，復方中藥和單味中藥在臨床都得到了很好的應用，但中藥的有效物質基礎研究還不充分，有待繼續深入以發揮更好的臨床價值。