基于培養新時代藥學人才為目標的天然藥物化學課堂教學策略

陳賀平

（中南民族大學 藥學院，湖北 武漢）

2019年10月，教育部發布了《關于深化本科教育教學改革全面提高人才培養質量的意見》（以下簡稱《意見》）。《意見》指出全國高等學校本科教育要堅持立德樹人，圍繞學生忙起來、教師強起來、管理嚴起來、效果實起來，深化本科教育教學改革，培養德智體美勞全面發展的社會主義建設者和接班人。中南民族大學藥學院依照《意見》開展了本科教育藥學教學改革，重點提高本科教學質量，鼓勵教師探索新的教學方式，著力培養新時代藥學本科人才。筆者長期從事天然藥物化學研究工作，近年來承擔了我院天然藥物化學教學工作。天然藥物化學是高等醫藥院校藥學類專業的一門必修專業基礎課程，是運用現代科學理論和技術方法研究具有生理活性的藥用天然產物中化學成分的一門學科。該學科的研究內容廣泛，包括各類天然藥物的化學成分的提取分離方法、結構鑒定方法及所具有的生物活性，為開發以天然藥物先導化合物的藥物奠定基礎。該課程分為課堂理論教學和實驗教學兩部分。課堂理論教學的質量決定實驗教學的效果。通過該課程的學習，期望學生能充分掌握目前發現的天然藥物的主要結構類型分子的提取分離方法、結構鑒定手段、來源的生物合成途徑及代表性“明星”藥物分子在臨床中的應用等知識，對天然藥物在藥物研發中所占據的地位有個基本了解。

目前，有很多專家發表了天然藥物化學方面的教學改革方法[1-9]。為了適應藥學學科的發展，培養新時代的藥學專業人才，結合我校發展教學研究型大學的目標，對《天然藥物化學》的課題教學模式的優化和教學方法的改革迫在眉睫。筆者結合多年在天然藥物化學領域的研究經驗和課程教學經驗，針對本課程內容特點，通過優化教學模式、豐富教學內容、改革教學方法等手段，將有機化學、生物化學、波譜解析等相關重要知識點緊密結合到天然藥物化學教學中，以期提高天然藥物化學課程教學質量。

一 天然藥物化學課堂教學現有模式存在的問題

天然藥物化學課程知識點多，各知識點之間系統性不強、跨度太大，涉及到多學科知識，對學生的基礎知識掌握要求比較高。例如天然藥物提取分離方法主要涉及到色譜學知識，而結構鑒定方法主要涉及到波譜學知識；天然藥物的結構類型和變化與有機化學知識密切相關，而天然藥物來源的生物合成途徑、酶反應機理與生物化學知識緊密相連。在筆者所在學校，這些基礎知識課程是安排在大一和大二學年學習，天然藥物化學安排在大三上學期。筆者在天然藥物化學教學工作中發現，學生學習這門課程時，基礎課程的知識很難回憶起來。學生基礎知識不能融會貫通，導致他們課堂學習積極性不高、知識點不理解、無興趣學習。另一方面，除了課堂教學以外，教材是學生自學的主要途徑。目前我校該課程使用的教材是人民衛生出版社的“十三五”規劃教材，由裴月湖和婁紅祥主編的第七版《天然藥物化學》[10]。該教材依據天然藥物的結構類型把目前發現的天然藥物大體分為糖和苷類、苯丙素類、醌類、黃酮類、萜類和揮發油、三萜及其苷類、甾體及其苷類、生物堿類等八大類。雖然該教材較筆者讀本科時使用的第三版新增了很多內容，但教材中仍然存在很多過時的、已經不再適用于當今天然藥物研究的內容。例如在醌類與黃酮類化合物的檢識與結構鑒定方面，教材仍然羅列了大量的采用特征紫外光譜特征吸收帶聯合診斷試劑來鑒定醌類和黃酮類的母核結構。然而隨著現代波譜學的發展，尤其是高效液相色譜-質譜聯用和核磁共振波譜方法的廣泛使用，通過紫外光譜特征吸收帶用處很少，因此在課程講解中可以適當刪減。對于現代天然藥物化學研究常用的結構鑒定方法，例如X-射線單晶衍射法、圓二色譜法，教材中僅用兩頁的篇幅進行說明。天然藥物開發成上市藥物的案例，教材中的例子雖經典，但是相對老舊。此外，教材中繪制的化學結構無統一的樣式、大小不一、構型未正確標出。因此，當教材內容無法緊跟時代，教師的教學方法就不能局限于教材，對天然藥物化學的課堂教學改革就迫在眉睫。

二 天然藥物化學課堂教學改革措施

（一） 以天然藥物研究發展簡史為主線，豐富教學內容，激發學生的學習興趣

學習一門課程，都是從該課程的發展歷史學起。從自然科學史發展來看，天然藥物，乃至更廣義的天然產物，是科技發展過程中人類認識自然到分子層面而產生的概念。明代李時珍所著的《本草綱目》第39卷記載中藥百藥煎的炮制方法時，有“看藥上長起白霜，則藥已成矣”。這里的“白霜”指的是沒食子酸。《本草綱目》第34卷還記載了利用升華法制備和純化樟腦的過程。這是有記載的首次從天然藥物中提取純化有機化合物的方法。18~19世紀，西方國家的學者陸續從葡萄中分離出酒石酸，從檸檬中分離出檸檬酸，從酸牛奶中分離出乳酸，從蘋果中分離出蘋果酸，從尿中分離出尿酸，人類在認識天然有機分子的進程中取得了重要的進展。1804年從罌粟中純化得到嗎啡，1827年Merck制藥公司就銷售該化合物用于麻醉，但是直到1925年，嗎啡的結構才被確定。人類在研究天然藥物的過程中，從分子層面再深入到原子層面，才有了后來物理學方面的原子結構理論的發展。可以說，對天然藥物研究，萌生了很多現代科學。例如現代的有機化學是典型的由研究天然產物而產生的學科。另一方面，人類與疾病的斗爭史，就是天然藥物的發展史。在現代藥物化學研究發展之前，人類主要就是利用天然藥物來治療疾病。2000多年前，人類就用柳樹的樹皮浸泡在熱水中服用來減輕頭痛、牙痛、發熱等癥狀，直到1828年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯與意大利化學家拉斐爾·皮里亞提取出了柳樹皮中的有效成分水楊酸。從金雞納樹皮中提取的生物堿奎寧，被用來治療瘧疾。英國醫生弗萊明發現了抗生素青霉素及后來衍射的青霉素類和頭孢菌素類，是至今臨床上使用最廣泛的抗菌藥，極大程度上提高了人類的壽命。具體到我國科學家所作的貢獻，有諾貝爾生理學或醫學獎獲得者屠呦呦教授的青蒿素發現史、上海有機化學研究所周維善院士的甾體避孕藥合成史等。筆者在教學工作中，充分挖掘經典天然藥物研發的開發與應用歷史，著重讓學生了解天然藥物在至今藥物研究中的重要地位。當學生了解到這些故事的時候，認識到天然藥物的發展史在人類科技發展史、藥物研究史中的地位和重要性時，自然會對該課程會產生濃厚的興趣。

（二） 以天然藥物研究方法與手段為主要內容，優化教學模式，夯實學生對該課程的理解

天然藥物當今的研究方法主要包括提取分離、結構鑒定和活性測試等研究，這部分內容是天然藥物研究的精華。教材中用緒論一個章節簡單闡述了天然藥物的提取分離、結構鑒定常用方法。天然藥物的提取方法眾多，主要有溶劑提取法、水蒸氣蒸餾法和升華法。溶劑提取法又細分為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法和連續回流提取法。學生在接觸到這些概念的時候，不容易掌握。水蒸氣蒸餾法與煎煮法，回流提取法與連續回流提取法，它們相似度很高，又有何區別？這四種方法的適用場景有哪些？筆者針對這些學生容易混淆的問題，采用PPT展示天然藥物研究中常用的提取器材和原理，這樣更直觀，學生更容易掌握。比如回流提取法常用的儀器是旋轉蒸發儀，而連續回流提取法常用的儀器是索氏提取器。通過比較兩者儀器的區別，學生可以快速的掌握兩者方法的不同之處。天然藥物的分離原理依據有物質溶解度差異、在兩相中的分配比不同、與基質材料的吸附性差別、分子大小、離解程度不同等，對應各種色譜法。這些方法與分析化學所講授的色譜法既有聯系，也有很大的差別。同一種色譜法對應的基質材料又有很多種，比如依據物質吸附性差別進行分離的柱色譜法材料選擇有硅膠、氧化鋁、大孔樹脂、聚酰胺等，這些材料的適用性如何？筆者教學過程中，會采取“抓大放小”的方式，重點講授當今天然藥物化學研究一線使用的分離方法，例如硅膠、大孔樹脂、離子交換樹脂、葡聚糖凝膠以示意圖的形式呈現，該方式有助于學生對分離原理的理解。而不常用的方法，如膜分離技術、逆流分溶法等，則不要求學生掌握。同時，學生在大二時已修完分析化學課程，對高效液相色譜有一定的了解，筆者教學過程中會引入當今實驗室常用的分析和制備高效液相色譜法，比較分析和制備高效液相色譜法的異同和適用范圍，讓學生掌握最前沿的方法。

在講授天然藥物的結構鑒定方法時，重點講授主流的核磁共振波譜法，闡述常用的一維譜圖1H譜、13C譜、DEPT譜和二維譜圖HSQC譜、HMBC譜、1H-1H COSY譜、NOESY譜的原理，并且用一個簡單的有機物，講述如何應用這些譜圖進行解析而得到結構。對當今天然產物研究起輔助作用的紫外光譜、紅外光譜僅做簡單的介紹。同時，簡述圓二色譜法和X-射線單晶衍射法的適用范圍及其在天然藥物研究過程中的意義。通過這種“抓大放小”的方式，可以讓學生對天然藥物結構鑒定方法有基本的了解的同時，又緊扣天然藥物科學發展前沿。在講授后續章節時，可以展示一些經典的天然藥物分子的核磁共振圖譜及解析過程，總結同類型天然藥物圖譜的特征，比較不同類型天然藥物圖譜之間的差異，學生可以很快地從全局觀的角度對核磁共振波譜圖有了一定的了解。

（三） 以天然藥物應用開發案例為切入點，改革教學方法，讓學生掌握該課程的前沿熱點問題

課程教學在講授完教材的知識后，安排兩學時的時間為翻轉課堂的環節。將學生分成10人左右的小組，每組講解一類天然產物研究的案例。具體形式為學生在布置的天然產物類型中自主選擇講解內容，借助互聯網、文獻數據庫等資源查找主題相關的文獻資料，內容包括該類型天然產物的研究背景、選題依據、國內外研究現狀、目前常用的研究方法，具體包括該類型化合物的提取方法、色譜分離方法與結構鑒定方法、最新研究進展及為解決的問題。翻轉課堂上小組以PowerPoint幻燈片的形式進行講解，小組間互相評分，筆者同時參與評分并給出指導意見。具體評分標準為：文獻查閱完整度10分，研究背景10分，國內外研究現狀20分，最新研究進展20分，急需解決的問題10分，幻燈片制作質量10分，課堂講述流暢度10分，團隊協作能力10分，總分100分。筆者在評價過程中，可以清楚學生對該課程的掌握程度，還存在的問題。通過該環節，一是進一步鞏固了該課程的知識，二是加強了學生自主學習的能力，三是提高了學生的團隊協作能力，四是鍛煉了學生文獻查閱與文獻閱讀的能力。

（四） 推薦天然藥物專著和期刊作為課后讀物

大學教育目的之一就是培養本科生的自學能力，尤其是培養新時代面向社會主義現代化的藥學人才來說，大學期間的訓練的自學能力對學生將來的職業發展尤為重要。課后讀物作為教材的補充，可以幫助學生進一步理解課程內容。不同書籍之間知識點的呈現方式、敘述方式不同，可能有助于讓學生從不同的角度去學習某個知識點，有時候課后讀物還能彌補教材遺漏的知識點、講述最新前沿熱點等內容。筆者多年的教學經驗中，發現國內不同版本的《天然藥物化學》教材各有優點，學生可以從閱讀不同專家編寫的教科書，對課程的知識起到查缺補漏的作用。筆者推薦科學出版社出版的中國科學院教材建設專家委員會規劃《天然藥物化學》教材，由楊世林、嚴春艷主編。該教材的優勢相較于我校統一訂購的人民衛生出版社的《天然藥物化學》來說，知識點較新，而且該教程中，有大量的案例說明。書中還有天然藥物新藥研發的三章內容。

新時代的天然藥物化學研究已經步入了新的臺階，主要得益于色譜學技術、核磁共振技術和分子生物學技術的發展。高效液相色譜已經成為天然藥物化學實驗研究的必備儀器。它的在線檢測器的高靈敏性讓分離純化1 mg以下的天然藥物單體成為可能，核磁共振技術的飛速發展，也讓微量天然藥物成分的結構鑒定成為可能。天然藥物化學家得以認識天然藥物中的微量成分，從很大程度上提高了發現新藥用先導化合物的可能。天然藥物的發現研究解決了“天然藥物是什么”這個關鍵問題，天然藥物的藥理活性研究和基于天然藥物先導化合物的藥物開發研究回答了“天然藥物能做什么”這個關鍵問題，而“天然藥物怎么來的”這個關鍵問題而衍生的天然藥物生物合成正是當今天然藥物研究的熱點前沿領域。分子生物學和生物信息學的發展，讓人們可以從分子層面研究生物體是如何合成天然藥物分子的，天然藥物生物合成解決了天然藥物的酶催化機理。鑒定了天然藥物合成途徑的關鍵酶，解析了關鍵的酶催化機理，結合合成生物學技術，給天然藥物的制備提供了新的方向。筆者在課程教學中，會向學生推薦的書籍有由Paul M. Dewick主編的Medicinal Natural Products—A Biosynthetic Approach和由Christopher T.Walsh和Yi Tang主編的Natural Product Biosynthesis—Chemical Logic and Enzymatic Machinery，推薦的雜志有美國化學會主辦的Journal of Natural Products和Elsevier出版社出版的Phytochemistry。學生可以閱讀這些文獻書籍，對天然藥物的未來有一定的了解，有助于學生進行職業生涯規劃。

三 結語

天然藥物來源的分子在藥物研發中占據重要地位，至今仍然是一門熱門學科。大學教材知識未及時更新，不能給學生充分提供有價值的信息。通過優化教學模式、豐富教學內容、改革教學方法等手段，具體為以天然藥物開發歷史為導線，重點闡述天然藥物的研究方法與手段，結合天然藥物前沿研究進展的教學，可以讓學生對該課程內容有深入的理解，提高了學生的綜合素質，實現新時代藥學人才培養的目標。