血清尿酸水平與初診2型糖尿病患者肝臟脂肪含量的相關性研究

廖世波 吳敏 鄒毅 晏益民 黃淑玉 朱釗 黃高 李玲

武漢科技大學附屬孝感醫院內分泌科，孝感 432000

隨著經濟社會的發展和人們生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已經取代病毒性肝炎成為全球第一大慢性肝病［1］。NAFLD在普通人群中的患病率為29.2%，而在2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）患者中的患病率高達59.7%，新診斷T2DM患者NAFLD的患病率高于既往已診斷T2DM患者［2-4］。鑒于NAFLD是多系統代謝功能紊亂累及肝臟的表現，其與各代謝性疾病之間必將存在千絲萬縷的聯系。探討NAFLD與各代謝性疾病和代謝性指標的相關性往往涉及到肝臟脂肪的定量診斷，普通肝臟超聲只能進行定性診斷，肝臟病理活檢是定量診斷的金標準但限于有創性難以在臨床上廣泛開展。利用超聲波在脂肪變性的肝臟中傳播顯著衰減的特點，通過CAP值評估肝臟脂肪變性程度，從而可對NAFLD做出定量診斷。通過FibroScan測量CAP值評估肝臟脂肪變性程度已被各大指南推薦為NAFLD肝臟脂肪定量分析的首選無創檢查方法［5-6］。目前國內外未見通過CAP值評估初診T2DM患者肝臟脂肪含量并研究其影響因素的報道。本課題組通過利用FibroScan測量CAP值評估患者肝臟脂肪含量，旨在探討血清尿酸水平與初診T2DM患者肝臟脂肪含量的相關性，為T2DM患者NAFLD的防治提供理論依據。

對象與方法

1、研究對象

選取2019年1月至2021年6月于武漢科技大學附屬孝感醫院住院治療的初診T2DM患者195例。納入標準：（1）符合T2DM診斷標準：按照1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準［7］，除外其他類型糖尿病或糖尿病類型不確定者、妊娠或哺乳期患者、有糖尿病急性并發癥（糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖綜合征）或合并急性感染、近期在服用糖皮質激素、避孕藥、噻嗪類利尿劑、異煙肼、苯妥英鈉等對血糖有顯著影響的藥物的患者；（2）肝、腎功能正常；（3）甲狀腺功能正常；（4）基本信息，血細胞分析、常規生化指標、肝纖四項（層粘連蛋白、透明質酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原N端肽），口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）、胰島素釋放試驗（insulin release test，IRT）結果等相關資料完整。排除標準：（1）酒精、肝炎病毒、自身免疫性疾病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、藥物等因素所致的肝病；（2）合并血液系統疾病的患者；（3）合并風濕結締組織疾病的患者；（4）有胃腸道外科手術史或已明確的功能性胃腸病、炎癥性腸病患者。本研究已通過武漢科技大學附屬孝感醫院醫學倫理委員會審批；所有研究對象均簽署知情同意書。

2、研究方法

（1）收集患者一般信息：包括性別、年齡、糖尿病家族史，高血壓、高尿酸血癥、高脂血癥等合并癥情況；根據身高、體質量計算體質量指數（BMI）。（2）FibroScan檢測：采用FibroScan-502檢測儀同時進行肝臟受控衰減系數（CAP）和肝臟硬度（liver stiffiness measurement，LSM）測量，選用M探頭。檢測方法：將探頭置于右側腋前線至腋中線第7～9肋間隙，調整探頭使探頭與患者肋間隙貼合，檢測過程中保持探頭與肋間隙皮膚表面垂直，連續檢測，每位患者要求成功檢測10次，取中位數為最終測定結果。肝臟脂肪含量以CAP表示，單位dB/m；肝臟硬度以LSM值表示，單位kPa。檢測數據的質控標準：相對偏差（IQR/MED）<1/3，且操作成功率≥60%。（3）實驗室檢測：采用美國BIO-RAD糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用日本Sysmex血液分析儀測定血常規；研究對象禁食12 h以上，行標準OGTT和IRT，采用美國Beckman生化分析儀測定肝腎功能、血清尿酸、血脂和OGTT各時間點血糖；采用瑞士Elecsys電化學發光免疫分析儀測定IRT各時間點血清胰島素。（4）胰島功能評估：胰島β細胞功能指數（HOMA-β）=20×I0/（G0-3.5）；胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（G0×I0）/22.5；早相胰島素分泌指數（ΔI30/ΔG30）=（I30-I0）/（G30-G0）。采用Origin 8.0軟件通過多項式擬合法對患者OGTT和IRT結果進行曲線擬合和峰值分析，記錄擬合曲線血糖峰值Gmax及胰島素峰值Imax（圖1、圖2）。

圖1 2型糖尿病患者口服糖耐量試驗5點實測值多項式擬合曲線

圖2 2型糖尿病患者胰島素釋放試驗5點實測值多項式擬合曲線

3、統計學方法

利用SPSS 24.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以M（QR）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，且用Bonferroni法校正P值；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson（正態分布的計量資料）或Spearman（非正態分布的計量資料）相關性分析CAP值與其他指標的相關性；采用多因素logistic回歸分析初診T2DM患者肝臟CAP值的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、各組一般資料及實驗室指標比較

3組患者男性占比、年齡、糖尿病家族史、高血壓、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、HbA1c、G0、G30、G60、G120、G180、Gmax、ΔI30/ΔG30、白細胞數、紅細胞數、血紅蛋白、血小板數、中性粒細胞數、淋巴細胞數、單核細胞數、LSM值、層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原N端肽、谷草轉氨酶、血清白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、膽堿酯酶、血肌酐、血鉀、血鈣、血鎂、超敏C-反應蛋白水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；3組患者高尿酸血癥、BMI、I0、I30、I60、I120、I180、Imax、HOMA-β、HOMA-IR、Ⅳ型膠原、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶及血尿素氮水平比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）；其中高CAP組高尿酸血癥、BMI水平高于低CAP組和中CAP組（均P<0.05）；高CAP組I0、I30、I60、I120、Imax、HOMA-β、HOMA-IR、GGT水平高于低CAP組，血尿素氮水平低于低CAP組（均P<0.05）；低CAP組I180、Ⅳ-Col、ALP水平低于中CAP組和高CAP組（均P<0.05，表1）。

表1 3組初診2型糖尿病患者的一般資料及實驗室指標比較

續表

2、肝臟CAP值與其他指標的相關性分析

肝臟CAP值與單因素分析及非參數檢驗差異有統計學意義的指標進行相關性分析。結果顯示，CAP值與血尿素氮水平無直線相關性（P>0.05）；CAP值與BMI、I0、I30、I60、I120、I180、Imax、HOMA-β、HOMA-IR、Ⅳ型膠原、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶水平呈正相關（P<0.05）。見表2。

表2 初診2型糖尿病患者肝臟CAP值與一般資料及實驗室指標的相關性分析（195例）

3、初診T2DM患者肝臟CAP值影響因素的有序logistic回歸分析

以肝臟CAP值水平（賦值：≤197.7 db/m=1，>197.7～216.6 db/m=2，>216.6 db/m=3）為因變量，以高尿酸血癥（賦值：無=0，有=1）、BMI（<24.0 kg/m2=1，≥24.0～28.0 kg/m2=2，≥28.0 kg/m2=3）、I0、I30、I60、I120、I180、Imax、HOMA-β、HOMA-IR、Ⅳ型膠原、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶水平為自變量，行有序logistic回歸分析，結果顯示，高尿酸血癥和肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）是初診T2DM患者肝臟CAP值的保護因素（均P<0.05）。見表3。

表3 初診2型糖尿病患者肝臟CAP值影響因素的logistic多元回歸分析（195例）

討 論

越來越多的研究證據顯示NAFLD是一種代謝紊亂相關的多系統疾病［8-9］。T2DM患者NAFLD的發病率明顯高于非糖尿病患者。NAFLD是T2DM患者胰島素抵抗在肝臟的具體表現，有學者甚至認為NAFLD是T2DM患者糖尿病并發癥［10］。有證據表明，改善NAFLD可以緩解甚至逆轉T2DM［11-12］。但實際工作中臨床內分泌醫生在診治T2DM時，往往忽略了對NAFLD的篩查、診斷及處理。傳統超聲無法對NAFLD進行定量診斷；肝臟病理活檢由于其有創性而不能在臨床廣泛開展；磁共振波譜分析可用于NAFLD定量診斷，但限于其費用和技術要求高。借助超聲瞬時彈性成像技術通過CAP值定量評價肝臟脂肪含量，其無創、易于操作、準確性好，已逐漸成為臨床上定量評價脂肪肝的首選方法。本研究通過利用FibroScan測量肝臟CAP值，探討血清尿酸水平與初診T2DM患者肝臟脂肪含量的相關性，為T2DM患者NAFLD的防治提供理論依據。

NAFLD的患病率逐年上升，且與T2DM、肥胖癥、高脂血癥等代謝性疾病的患病率變化趨勢一致。研究顯示，上述各代謝性疾病合并NAFLD的患病率不同，例如T2DM合并NAFLD的患病率為28%～70%，肥胖癥合并NAFLD的患病率為60%～90%，高脂血癥合并NAFLD的患病率為27%～92%［13］。由此推斷，各代謝性疾病與NAFLD相互作用機制可能存在差異。結合T2DM的生理生化特點，本研究探討了初診T2DM患者胰島功能與肝臟脂肪含量的相關性，結果顯示初診T2DM患者肝臟脂肪含量與IRT各時間點胰島素及峰值胰島素水平呈正相關。但進一步的logistic回歸分析顯示，IRT各時間點胰島素水平不是初診T2DM患者肝臟脂肪含量的影響因素，這表明胰島β細胞功能不是初診T2DM患者肝臟脂肪含量的影響因素。

T2DM患者常合并超重甚至肥胖。對于T2DM患者而言，BMI越大其胰島素抵抗就越明顯［14］。反映肝臟胰島素抵抗程度的肝臟脂肪含量與BMI是否存在直接相關是一個值得探討的問題。本研究考察了初診T2DM患者BMI與肝臟脂肪含量的相關性，結果顯示BMI與初診T2DM患者肝臟脂肪含量呈正相關；進一步logistic回歸分析，BMI是初診T2DM患者肝臟脂肪含量增加的影響因素，BMI≥28.0 kg/m2初診T2DM患者肝臟脂肪含量是BMI<24.0 kg/m2的初診T2DM患者肝臟脂肪含量的3.9倍。基于上述結果，推斷對于初診T2DM患者，肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）、胰島素抵抗、NAFLD三者之間的關系可能如下：肥胖誘發胰島素抵抗，胰島素抵抗進一步促使肝臟脂肪堆積從而導致NAFLD。

有研究顯示，在普通人群中，高尿酸血癥者脂肪肝的患病率明顯高于非高尿酸血癥者（50.5%比20.7%）［15］。針對非糖尿病人群的研究顯示，血清尿酸水平升高是NAFLD發生的危險因素［16-17］。本研究探討了在初診T2DM患者中血清尿酸水平對肝臟脂肪含量的影響，結果顯示，高尿酸血癥者肝臟脂肪含量增加的風險是非高尿酸血癥者的2.380倍，即血清尿酸水平升高是初診T2DM患者肝臟脂肪含量增加的危險因素。血清尿酸水平升高導致NAFLD的機制可能為：（1）高尿酸誘導胰島素抵抗。血清尿酸水平升高會導致機體對NO的生物利用度下降，進而導致胰島素抵抗［18］；高尿酸導致蛋白激酶—絲氨酸磷酸化受抑制，蛋白激酶對胰島素的反應減弱，即發生胰島素抵抗［19］。胰島素抵抗進一步使細胞內膜系統氮氧化物活性增加、胞漿內活性氧簇增多，內質網應激增加，調控脂質合成的相關酶類表達上調，從而使得肝臟內三酰甘油合成增加，肝細胞脂肪堆積最終形成脂肪肝［20］；（2）高尿酸引發機體慢性炎癥。血清尿酸水平升高使肝臟NLPR3 mRNA和蛋白（NLPR3炎性小體）表達顯著增加，而后者可分泌炎性因子白細胞介素（IL）-1β和IL-18［21］；此外高尿酸促進單核細胞分泌炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）-α等［22］。炎性因子介導的炎性反應一方面直接導致肝細胞炎性損傷，另一方面通過引起脂蛋白氧化促進脂肪肝的發生發展。（3）尿酸合成的關鍵酶黃嘌呤氧化酶可能促進肝臟的脂肪合成及脂質沉積［23］。

綜上，胰島β細胞功能不是初診T2DM患者肝臟脂肪含量的影響因素；血清尿酸水平升高和肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）是初診T2DM患者肝臟脂肪含量增加的危險因素。對于初診T2DM患者而言，控制體質量和維持尿酸水平正常可能有助于防治NAFLD，但這需要進一步的臨床研究來證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突