興奮性和抑制性自反饋壓制靠近Hopf 分岔的神經電活動比較*

黎麗 趙志國 古華光

1) (廣東省科學院智能制造研究所,廣東省現代控制技術重點實驗室,廣州 510070)

2) (河南工學院理學部,新鄉 453003)

3) (同濟大學航空航天與力學學院,上海 200092)

突觸輸入刺激神經元產生的電活動,在神經編碼中發揮著重要作用.通常認為,興奮性輸入增強電活動,抑制性輸入壓制電活動.本文選取可調節電流衰減速度的突觸模型,研究了興奮性自突觸在亞臨界Hopf 分岔附近壓制神經元電活動的反常作用,與抑制性自突觸的壓制作用進行了比較,并采用相位響應曲線和相平面分析解釋了壓制作用的機制.對于單穩的峰放電,快速和中速衰減的興奮性自突觸分別可以誘發頻率降低的峰放電和混合振蕩(峰放電與閾下振蕩的交替),而中速和慢速衰減的抑制性自突觸也可以分別誘發頻率降低的峰放電和混合振蕩.對于與靜息共存的峰放電,除上述兩種行為外,中速衰減的興奮性和慢速衰減的抑制性自突觸還可以誘發靜息.興奮性和抑制性自突觸電流在不同的衰減速度下,分別作用在峰放電的不同相位,才能誘發同類壓制行為.結果豐富了興奮性突觸壓制電活動反常作用的實例,獲得了興奮性和抑制性自突觸壓制作用機制的不同,給出了調控神經放電的新手段.

1 引言

神經元的電活動,如靜息、閾下振蕩、峰放電、簇放電和混合振蕩(混合振蕩為閾下振蕩和峰放電兩種行為的交替活動)[1,2],是由神經元本身固有的特性和外界輸入決定,在神經系統的信息處理中發揮著重要作用[3,4].運用非線性動力學的研究方法和理論,可以揭示神經元的固有特性以及對外界輸入響應的不同.例如,根據不變圓上的鞍結分岔和Hopf 分岔附近的不同動力學特征,不僅可以解釋1 型和2 型興奮神經元放電頻率不同的原因[1],還可以解釋神經元對噪聲[5,6]、脈沖輸入[7]和突觸輸入[8,9]等刺激表現出的不同響應.突觸輸入作為神經元接受刺激的主要來源之一,對神經元的電活動有著重要影響.根據突觸對神經元膜電位的影響,可以區分為興奮性和抑制性突觸.通常認為,興奮性輸入可以將膜電位提升到動作電位閾值處,具有促進放電的作用,而抑制性輸入壓制膜電位使其遠離動作電位閾值,具有抑制放電的作用[10-12].然而,由于神經系統表現出的非線性特點,一些奇特的、不同的現象被發現.例如,對應于Hopf 分岔的2 型興奮神經元,由于其動作電位的閾值曲線所表現出的非線性特點,神經元在收到抑制性輸入后可以產生抑制后反跳放電[1,13].根據2 型興奮神經元的此特點,在模型和實驗中構建抑制性自反饋回路,可以使神經元從靜息變為連續放電[14].對應于穩定平衡點的靜息態,在興奮性輸入之前施加抑制性輸入,抑制性輸入可以通過抑制后反跳拉近膜電位到閾值曲線的距離,從而促進神經元的放電[15],這一現象也被電生理實驗所驗證[16].除了對單神經元電活動的影響外,興奮性和抑制性突觸也會使神經元網絡產生新的現象[17].通常認為興奮性耦合促進同步,抑制性耦合壓制同步[17].然而,當調節突觸衰減速率[17,18]或者引入時滯后[19,20],興奮性耦合可以抑制同步,抑制性耦合可以促進同步.在神經元網絡中,興奮性突觸引發的同步可以使整個神經元網絡電活動中止[21].這些發現豐富了對興奮性和抑制性突觸在神經系統中作用的認識,進一步豐富了神經動力系統中的物理現象.

神經元除了接收其他神經元的突觸輸入外,還可能接收來自于自突觸的輸入,即神經元通過自突觸連接自身,形成自反饋回路[22].自突觸已經在海馬、大腦皮層和新皮層等神經系統中的多類神經元中被發現[23-25].實驗中發現了自突觸的一些功能,例如,興奮性自突觸可以引起神經元的持續放電[26]和簇放電[25],而抑制性自突觸可以壓制神經元的放電,并且可以提高神經元放電時間精確性[23,27].理論仿真發現,自突觸在單神經元和神經元網絡的電活動調控中發揮著更多的功能和作用[28].對于神經元網絡,主要發現自突觸可以引起網絡的共振、同步和螺旋波等集群行為[29-35].對于單神經元,發現自突觸具有調節神經元電活動和放電模式的作用[36,37].例如,興奮性自突觸可以增強神經元的簇放電、引起不規則放電,而抑制性自突觸可以抑制神經元的簇放電、促進規則放電[38,39];具有時滯的興奮性自突觸可以引起1 型、2 型和3 型興奮神經元從靜息變為放電[40-43].這些研究結果與通常所認為的興奮性輸入促進放電而抑制性輸入壓制放電的觀點一致.然而,最近的一些研究也給出了不同的認識.具有時滯的興奮性自突觸可以引起簇放電中峰的個數減少[44],抑制性自突觸可以引起簇放電中峰的個數增加[45,46].借助于2 型興奮神經元在抑制性脈沖電流的作用下可以產生抑制后反跳放電這一現象,發現調節抑制性自突觸中的時滯,可以引起2 型神經元從靜息變為連續放電,并比較了與興奮性自突觸引起連續放電的不同[14,47].相位響應曲線(phase response curve,PRC)主要被用來研究周期振蕩的相位在外界攝動下的變化[48].對于周期峰放電,PRC 可以預測神經元在攝動下峰放電時間的變化情況,也通常被用于解釋神經元網絡同步等現象[9,49,50].根據2 型興奮神經元對興奮性/抑制性脈沖電流的相位響應曲線不同,解釋了通過改變自突觸中的時滯,來調節脈沖自突觸電流作用在周期峰放電的相位,使興奮性自突觸表現出壓制神經元周期峰放電的作用,使抑制性自突觸表現出促進神經元周期峰放電的作用[51,52].隨后,進一步的研究發現,根據2 型興奮神經元在亞臨界Hopf 分岔點附近的動力學特點,通過調節興奮自突觸中的時滯,可以引起神經元從放電分別變為靜息和混合振蕩這兩種行為來抑制放電和降低放電頻率[52].

興奮性和抑制性突觸是哺乳動物等生物中神經元相互連接的主要方式,在調節神經元及網絡放電節律中發揮著重要作用,其調節作用主要依賴于突觸電流的特點和神經元固有的動力學特性.在實際神經系統中,興奮性突觸包括AMPA 和NMDA等突觸遞質,抑制性突觸中包括GABAA和GABAB等突觸遞質[53],不同遞質使得突觸電流表現出不同的動態特點,例如,突觸電流衰減的快慢.2 型興奮神經元是神經系統中廣泛存在的一種神經元類型,并且實驗已經發現包括海馬錐體神經元和中間神經元、新皮層中間神經元等都表現出2 型興奮的特征[47,54].為了更多地認識含有不同遞質的自突觸對2 型興奮神經元電活動的影響,不同于之前研究[51,52]中調節快速衰減突觸模型中的時滯,本文將選取無時滯的、衰減速率可變的突觸模型,改變自突觸模型中的衰減常數,來調控自突觸電流的作用相位,分別研究興奮性和抑制性自突觸對亞臨界Hopf 分岔點附近神經元峰放電的影響.在Hopf 分岔附近的峰放電的單穩區以及峰放電和靜息的共存區,除了發現之前利用相位響應曲線解釋的興奮性自突觸可以引起頻率增加和降低的周期峰放電的研究結果外,還發現了引起更低放電頻率的混合振蕩和靜息這兩種電活動來壓制神經元放電,并利用相軌跡在不穩定平衡點附近和不穩定極限環附近的行為進行了解釋,進一步豐富了興奮性自突觸反常規作用的認識.除此之外,也與抑制性自突觸的壓制作用進行了比較,并給出了興奮性和抑制性自突觸壓制神經元放電的差異.該結果不僅豐富了興奮性輸入壓制神經元電活動反常作用的結果,也進一步擴展和認識了不同遞質的抑制性自突觸和興奮性自突觸對神經元電活動的調控作用.

2 模型和方法

為了研究不同衰減特點的自突觸對亞臨界Hopf 分岔附近放電行為的影響,采用具有2 型興奮特征的ML 模型[7],具體描述如下:

其中變量V為膜電位;w為鉀離子流的激活變量;參數C為膜電容;gNa和ENa分別為鈉離子流的最大電導和反轉電位;gK,dr和EK分別為鉀離子流的最大電導和反轉電位;gL和EL分別為漏電流的電導和反轉電位;Iapp為常值施加電流.本文所采用參數為:gNa=20 ms/cm2,gK=20 ms/cm2,gL=2 ms/cm2,ENa=50 mV,EK=-100 mV,EL=-70 mV,C=2 μF/cm2,βm=-1.2mV,γm=18 mV,γw=10mV,βw=-13 mV和φw=0.15.Iapp為調控參數.

將自突觸電流[18]-gauts(V -Eaut) 引入到ML神經元中,得到自突觸耦合的ML 模型,具體如下:

其中s為自突觸激活變量;Γ(V)=[1+exp(-10(Vθthres))]-1,θthres=-15 mV為自突觸激活閾值;gaut和Eaut分別為自突觸的電導和反轉電位,其中下標aut可以取為“exc”和“inh”,分別代表興奮性和抑制性自突觸.反轉電位Eaut取為Eexc=30 mV 和Einh=-80 mV 來分別保證自突觸為興奮性和抑制性.α和β分別為突觸電流的上升和衰減常數.上升常數α決定突觸電流上升的快慢,并固定為12 ms-1;衰減常數β決定突觸電流衰減的快慢,β值越大,突觸電流衰減越快,β越小,突觸電流衰減越慢,其可以調節突觸電流的作用相位,是本文研究自突觸對神經元放電活動影響的主要參數.gexc,ginh和β為調控參數.

模型仿真采用0.001 ms 步長的龍格庫塔方法.分岔圖(圖1(b))和PRC(圖2)是基于動力學分析軟件XPPAUTO 計算獲得[55].

圖1 ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))動力學行為隨Iapp變化 (a) 分岔,紅色(虛)實線為(不)穩定平衡點,黑色(空)實心圓為(不)穩定極限環的最小值和最大值;(b) 放電頻率Fig.1.Changes of dynamical behavior of the ML neuron model (Equation (1) and (2)) with respect to Iapp :(a) Bifurcations,red (dashed) solid curve denotes (unstable)stable equilibria,and black solid (empty) circles denote minima and maxima of (unstable) stable limit cycles;(b) firing frequency.

圖2 ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))對不同電流脈沖的相位響應曲線 (a) 興奮性電流脈沖;(b) 抑制性電流脈沖Fig.2..Phase response curve (PRC) of the ML neuron model (Equation (1) and (2)) to pulse current stimulations with different effects:(a) Excitatory current pulse;(b) inhibitory current pulse.

3 結果

3.1 無自突觸的ML 模型的動力學行為

3.1.1 分岔和放電頻率

無自突觸的ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))存在平衡點,并且在合適的參數可以產生Hopf分岔(見附錄A).通過分岔軟件XPPAUTO 數值獲得的分岔圖,如圖1(a) 所示.隨著Iapp增大,穩定平衡點(紅色實線)經過亞臨界Hopf 分岔(Iapp≈42.7974 μA/cm2),變為不穩定平衡點(紅色虛線),并分岔出不穩定的極限環(黑色空心圓).不穩極限環與穩定極限環(黑色實心圓)碰撞,產生極限環的鞍結分岔Iapp≈42.1785 μA/cm2.當Iapp位于Hopf分岔和極限環的鞍結分岔之間時,神經元表現出靜息(穩定平衡點)和周期峰放電(穩定極限環)兩種行為的共存,其中不穩極限環為這兩種行為吸引域的分界線.當Iapp位于Hopf 分岔的右側時,神經元僅表現出峰放電.相應地,ML 神經元模型的放電頻率隨Iapp的變化表現出2 型興奮的特征,如圖1(b)所示.

本文將研究自突觸對ML 神經元在Hopf 分岔點附近的峰放電的影響.選取Iapp=42.6 μA/cm2和Iapp=42.9 μA/cm2(Iapp=43 μA/cm2)分別作為共存區和單穩區的代表進行結果展示.為了保證神經元處于峰放電狀態,初值取為(V(0)=-20.21999,w(0)=0.01824).

3.1.2 興奮性和抑制性脈沖激勵下峰放電的相位響應

周期峰放電的PRC 可以反映放電頻率的增加或降低.對于周期峰放電,其周期或峰峰間隙記為T0.當施加脈沖攝動到峰峰間隙的第一個峰后Δt時,對應相位為θ=Δt/T0,第二個峰出現的時間發生改變.此時,新的周期時間或峰峰間隙變為Tp.第二次放電的相位變化是θ的函數,具體如下:

其中 Δ(θ)代表相位偏差.以θ為橫坐標,Δ(θ) 為縱坐標的曲線為PRC.

PRC 采用直接攝動法,通過施加興奮性或者抑制性脈沖電流到處于放電狀態的ML 神經元,獲取相應的相位變化情況,其中電流脈沖為持續時間0.05 ms的去極化電流Ipulse=1.0 μA/cm2(圖2(a))或者超極化電流Ipulse=-1.0 μA/cm2(圖2(b)).

對于2 型興奮神經元,在興奮性電流脈沖的攝動下,PRC 在小的θ值時表現出相位滯后(PRC的值小于零),在大的θ值時表現出相位提前(PRC的值大于零),如圖2(a)所示.相位滯后(提前)意味著峰峰間隙的第二個峰,在攝動下的放電時間延后(提前).由于抑制性和興奮性作用相反,對于抑制性電流脈沖攝動,其PRC 與興奮性攝動的PRC關于橫坐標軸對稱,即興奮性攝動下的PRC 相位滯后(提前)區變為抑制性攝動下的PRC 的相位提前(滯后)區,如圖2(b)所示.需要說明的是,對于興奮性刺激的PRC,其相位提前區比相位滯后區對刺激敏感(相位偏差大),而對于抑制性刺激的PRC,相位滯后區更加敏感.

圖2 所示,當興奮性和抑制性自突觸提供的電流刺激作用在相位滯后區,可以使峰峰間隙的第二個峰延后,引起放電頻率的降低.對于兩種突觸不同的是:為了誘發放電頻率降低的峰放電,興奮性自突觸電流須作用在較小相位,而抑制性自突觸電流須要作用在較大相位.本文所用的自突觸模型中,衰減常數β可以調節突觸電流的作用相位.β較大時,突觸電流作用在較小相位,而β較小時,突觸電流可以持續作用到較大相位.通過調節興奮性和抑制性自突觸中的參數β可能誘發頻率降低的電活動.下文將從這一推測開始研究自突觸對峰放電的壓制作用.

3.2 自突觸誘發頻率降低的周期峰放電的比較

引入自突觸到ML 神經元模型中(方程(3)—(5)),自突觸項未改變ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))的平衡點的穩定性和分岔(詳見附錄B),故可以結合ML 神經元模型(方程(1)和方程2))的特點和自突觸耦合神經元模型(方程(3)—(5))中的突觸電流來解釋自突觸項引入引起動力學行為改變.下面將分別考慮興奮性和抑制性自突觸對亞臨界Hopf 分岔附近放電的影響.

3.2.1 共存的峰放電Iapp=42.6 μA/cm2

依據上述推測,對于興奮性自突觸,以選取較大的β為例.當gexc=2.0 μS/cm2和β=1.0 ms-1時,興奮性電流可持續作用到相位滯后區(灰色虛線左側為第一個峰峰間隙的相位滯后區),誘發出放電頻率小于無自突觸的神經元峰放電(黑線,61.69 Hz)的周期峰放電(紅線,53.22 Hz),如圖3(a)和圖3(b)所示.

對于抑制性自突觸,選取較小β為例.當ginh=1.0 μS/cm2和β=0.3 ms-1時,抑制性自突觸電流衰減較慢,會持續作用到的相位滯后區(灰色虛線的右側為第一個峰峰間隙相位滯后區),由于相位滯后區對抑制性刺激十分敏感(圖2(b)),抑制性自突觸可以引起頻率降低的周期峰放電(紅線,46.62 Hz 小于無自突觸神經元的61.69 Hz),如圖3(c)和圖3(d)所示.

圖3 當 Iapp=42.6 μA/cm2時,不同自突觸誘導的頻率降低的周期峰放電 (a) gexc=2.0 μS/cm2 和 β=1.0 ms-1 的興奮性自突觸;(b) 圖(a)的局部放大圖;(c) ginh=1.0 μS/cm2 和 β=0.3 ms-1 的抑制性自突觸;(d) 圖(c)的局部放大圖.黑和紅色實線分別為ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))和自突觸耦合ML 神經元模型(方程(3)—(5))的膜電位,紅色虛線為自突觸電流,灰色虛線為黑色實線第一個峰峰間隙PRC 的相位滯后和提前的臨界點,圖(a)和圖(b)中灰色虛線的左右兩側分為興奮性刺激PRC 的相位滯后和提前區域,圖(c)和圖(d)中灰色虛線的左右兩側分為抑制性刺激PRC 的相位提前和滯后區域Fig.3.Periodic spiking with reduced firing frequency induced by different autapses whenIapp=42.6 μA/cm2 :(a) Excitatory autapse withgexc=2.0 μS/cm2andβ=1.0 ms-1;(b) enlargement of Figure (a);(c) inhibitory autapse withginh=1.0 μS/cm2 and β=0.3 ms-1 ;(d) enlargement of Figure (c).Black and red solid curves are the membrane potential for the ML neuron model(Equation (1) and (2)) and the ML neuron model with autapse (Equation (3)—(5)),respectively.Red dashed curve is the autaptic current,gray dashed vertical lines is critical border between phase delay and phase advance regions of the PRC for the first interspike interval of the black solid curve,the left and right sides of the gray dashed line in Figure (a) and Figure (b) respectively are the phase delay and advance regions of the PRC,the left and right sides of the gray dashed line in Figure (c) and Figure (d) respectively are phase advance and delay regions of the PRC.

3.2.2 單穩峰放電Iapp=42.9 μA/cm2

對于單穩峰放電,興奮性和抑制性自突觸也都能誘發頻率降低的周期峰放電,結果與共存峰放電類似,為避免重復,本文不再提供該結果.

3.3 自突觸誘發共存峰放電變為靜息的比較

由于神經元表現出的非線性特點,自突觸電流除了能夠誘發出頻率降低的周期峰放電外,還能誘發靜息和混合振蕩等放電活動降低的行為.

對于興奮性自突觸,當耦合強度gexc足夠大、突觸衰減常數β適中時,可以使共存峰放電變為靜息.對于Iapp=42.6 μA/cm2的共存的周期峰放電(圖4(a1)中的黑色實線).當引入gexc=2.0 μS/cm2和β=0.4 ms-1的興奮性自突觸后,神經元產生一個動作電位(藍色實線),并在該動作電位激活的突觸電流(藍色虛線)作用下,變為靜息(紅色實線),如圖4(a1)和圖4(a2)所示,其中青色圓點為突觸電流改變神經元行為的關鍵相位點.

為了揭示興奮性自突觸誘導共存峰放電變為靜息的機制,圖4(a1)中膜電位的相軌跡(藍線)與無自突觸時的共存的峰放電(黑線)和靜息(紅色實心圓)在圖4(a3)和圖4(a4)中給出.相軌跡(藍色實線)逆時針旋轉,在突觸電流的作用下從青色圓點處穿越穩定極限環,然后從不穩極限環(黑色虛線)的左上方穿越進入不穩定極限環內部.在突觸電流衰減為零后,相軌跡(紅色實線)收斂到穩定平衡點(紅色實心圓),形成靜息.這就是興奮性自突觸可以引起周期峰放電變為靜息的動力學過程.

抑制性自突觸誘發的靜息如圖4 右列所示.當Iapp=42.6 μA/cm2時,引入ginh=1.0 μS/cm2和衰減常數為β=0.1 ms-1的抑制性自突觸,神經元膜電位(藍色實線)在抑制性突觸電流(藍色虛線)的作用下,經一個動作電位,變為靜息(紅色實線),如圖4(b1)和圖4(b2)所示.

對應于圖4(b2)中膜電位的相軌跡(藍色和紅色實線),在圖4(b3)和圖4(b4)中給出.在抑制性突觸電流持續作用下,相軌跡(藍色實線)從左下方穿入不穩極限環(黑色虛線)內形成靜息.不同于興奮性自突觸改變相平面左上方的相軌跡來誘導靜息,抑制性自突觸需要改變左下方的相軌跡來誘導靜息.由于相軌線逆時針旋轉,故對于抑制性自突觸,就需要相對于興奮性自突觸更小的突觸衰減常數β來保證突觸電流衰減更慢,使突觸電流作用到相平面左下方的相軌跡來誘導靜息.

3.4 自突觸誘發峰放電變為混合振蕩的比較

3.4.1 共存峰放電Iapp=42.6 μA/cm2

Iapp=42.6 μA/cm2時,無自突觸的神經元的行為為峰放電(圖4(a1)中的黑色實線,放電頻率61.69 Hz).當引入gexc=2.0 μS/cm2和β=0.56 ms-1的興奮性自突觸后,神經元從峰放電變為混合振蕩(放電頻率為16.44 Hz),如圖5(a1) 和圖5(a2)所示.

通過相平面上的相軌跡的變化來揭示混合振蕩的產生機制,如圖5(a3) 和圖5(a4) 所示.在單個動作電位激活的興奮性突觸電流的作用下,左上方的相軌跡(藍色實線) 會運行到不穩定極限環(黑色虛線)附近.在突觸電流衰減為零后,相軌跡從不穩極限環附近向外螺旋運動形成閾下振蕩(綠色實線),并收斂向穩定極限環(黑色實線)來產生動作電位(藍色實線),從而形成混合振蕩.

當抑制性自突觸β值小于興奮性自突觸的β=0.56 ms-1時,也能誘發混合振蕩.例如,對于周期峰放電的神經元(圖4(a1)中的黑色實線),在引入ginh=1.0 μS/cm2和β=0.263 ms-1的抑制性自突觸后,動力學行為變為混合振蕩(放電頻率10.07 Hz),如圖5(b1) 和圖5(b2) 所示.在相平面上(圖5(b3)和圖5(b4)),左下方的相軌跡(藍色實線)在動作電位激發的抑制性突觸電流的作用下,被壓制到不穩定極限環(黑色虛線)附近,在突觸電流衰減為零后,向外螺旋運動并收斂向穩定極限環來產生混合振蕩.

圖4 當Iapp=42.6 μA/cm2時,不同自突觸誘發共存峰放電(黑色實線) 變為靜息(紅色實線) (a1)gexc=2.0 μS/cm2 和β=0.4 ms-1的興奮性自突觸;(a2) 圖(a1)的局部放大;(a3) 圖(a1)的相平面圖;(a4) 圖(a3)的局部放大;(b1) ginh=1.0 μS/cm2 和β=0.1 ms-1的抑制性自突觸;(b2) 圖(b1)的局部放大;(b3) 對應于(b1)的相平面圖;(b4) 圖(b3)的局部放大.在圖(a1)和圖(b1)中,黑色實線為ML 神經元模型(方程(1) 和方程(2)) 膜電位,藍色和紅色實線為自突觸耦合ML 神經元模型(方程(3)—(5))膜電位,藍色虛線為突觸電流,藍色實線是對應于突觸電流的膜電位.在圖(a3)和圖(b3)中,藍色和紅色實線分別對應于圖(a1)和圖(b1)中藍色和紅色實線的相軌跡.灰色虛線和點線分別為方程(1)和方程(2)的 w 和 V 零等傾斜線,黑色實線和虛線分別為方程(1)和方程(2)的穩定和不穩定極限環,紅色實心點為方程(1)和方程(2)的穩定平衡點,藍色箭頭表示相軌跡的方向,青色實心點為興奮性和抑制性突觸電流改變相軌跡方向的關鍵相位Fig.4.Resting state (solid red curve) evoked from coexisting spiking (solid black curve) by different autapses whenIapp=42.6 μA/cm2 :(a1) Excitatory autapse with gexc=2.0 μS/cm2 and β=0.4 ms-1 ;(a2) enlargement of Figure (a1);(a3) phase portrait corresponds to Figure (a1);(a4) enlargement of Figure (a3);(b1) inhibitory autapse with ginh=1.0 μS/cm2 andβ=0.1 ms-1;(b2) enlargement of Figure (b1);(b3) phase portrait corresponds to Figure (b1);(b4) enlargement of Figure (b3).In Figure (a1) and Figure (b1),black solid line is the membrane potential of the ML neuron (Equation (1) and (2)),blue and red solid lines are membrane potential of the ML neuron with autapse (Equation (3)—(5)),blue dashed curve is the autaptic current and the blue solid curve is membrane potential effected by the autaptic current.In Figure (a3) and Figure (b3),blue and red solid curves are the trajectories corresponding to the blue and red solid parts in Figure (a1) and Figure (b1),respectively,gray dashed (dotted)curve is the nullcline =0 (=0) of Equation (1) and (2),black solid (dashed) curve is the stable (unstable) limit cycle of Equation (1) and (2),red solid circle is the stable focus of Equation (1) and (2),blue arrow denotes the direction of the trajectory,cyan solid circle is a critical point that determines the direction of trajectory affected by the excitatory or inhibitory autaptic current.

圖5 當Iapp=42.6 μA/cm2時,不同自突觸誘發共存峰放電變為混合振蕩(藍、綠實線) (a1)gexc=2.0 μS/cm2 和β=0.56 ms-1的興奮性自突觸;(a2) 圖(a1)的局部放大;(a3) 對應于圖(a1)的相平面;(a4) 圖(a3)的局部放大;(b1) ginh=1.0 μS/cm2 和β=0.263 ms-1的抑制性自突觸;(b2) 圖(b1)的局部放大;(b3) 對應于(b1)的相平面;(b4) 圖(b3)的局部放大.在圖(a1)和(b1)中,黑色實線為ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))膜電位,藍色和綠色實線為自突觸耦合ML 神經元模型(方程(3)—(5))膜電位,藍色虛線為突觸電流,藍色實線是對應于突觸電流的部分.在圖(a3) 和圖(b3) 中,藍色和綠色實線分別對應于圖(a1) 和圖(b1)中藍色和綠色實線的相軌跡.灰色虛線和點線分別為方程(1)和方程(2)的 w和 V 零等傾斜線,黑色實線和虛線分別為方程(1)和方程(2)的穩定和不穩定極限環,紅色實心點為方程(1)和方程(2)的穩定平衡點,藍色箭頭表示相軌跡的方向Fig.5.Mixed-mode oscillations (blue and green solid curves) evoked from coexisting spiking by different autapses when Iapp=42.6 μA/cm2:(a1) Excitatory autapse withgexc=2.0 μS/cm2andβ=0.56 ms-1 ;(a2) enlargement of Figure (a1);(a3)phase portrait corresponds to Figure (a1);(a4) enlargement of (a3);(b1) inhibitory autapse withginh=1.0 μS/cm2 and β=0.263 ms-1;(b2) enlargement of Figure (b1);(b3) phase portrait corresponds to Figure (b1);(b4) enlargement of Figure (b3).In Figure (a1) and Figure (b1),black solid line is the membrane potential of the ML neuron (Equation (1) and (2)),blue and green solid lines are membrane potential of the ML neuron with autapse (Equation (3)—(5)),blue dashed curve is the autaptic current and the blue solid curve is membrane potential effected by autaptic current.In Figure(a3) and Figure (b3),blue and green solid curves respectively are the trajectories corresponding to the blue and green solid parts in Figure (a1) and Figure (b1),gray dashed(dotted) curve is the nullcline =0 (=0) of Equation (1) and (2),black solid (dashed) curve is the stable (unstable) limit cycle of Equation (1) and (2),red solid circle is the stable focus of Equation (1) and (2),blue arrow denotes the direction of the trajectory.

3.4.2 單穩峰放電Iapp=42.9 μA/cm2

類似于興奮性和抑制性自突觸在共存區內誘發的混合振蕩,在單穩區內,這兩種自突觸分別在適中的β和較小的β值下也可以誘發混合振蕩.例如,當Iapp=42.9 μA/cm2時,無自突觸的神經元行為為周期峰放電(放電頻率65.79 Hz),如圖6(a1)中的黑色實線所示.引入ginh=2.0 μS/cm2和β=0.35 ms-1的興奮性自突觸,神經元的放電行為變為5.62 Hz 放電頻率的混合振蕩(圖6(a1)和圖6(a2)).引入ginh=1.0 μS/cm2和β=0.1 ms-1的抑制性自突觸,神經元的放電行為變為2.34 Hz 放電頻率的混合振蕩(圖6(b1)和圖6(b2)).這兩種突觸在單穩區誘導的混合振蕩機制也類似于共存區(圖5),興奮性和抑制性自突觸電流分別改變相平面左上方和左下方的相軌跡來誘發混合振蕩.不同于共存區,相軌跡被作用到不穩定平衡點附近來產生混合振蕩(圖6).

圖6 當Iapp=42.9 μA/cm2時,不同自突觸引起的單穩峰放電到混合振蕩(藍和綠實線) 的轉變 (a1)gexc=2.0 μS/cm2 和β=0.35 ms-1的興奮性自突觸;(a2) 圖(a1) 的局部放大;(a3) 對應于(a1) 的相平面圖;(a4) 圖(a3) 的局部放大;(b1)ginh=1.0 μS/cm2和 β=0.1 ms-1 的抑制性自突觸;(b2) 圖(b1)的局部放大;(b3) 對應于(b1)的相平面圖;(b4) 圖(b3)的局部放大.在圖(a1)和圖(b1)中,藍色和綠色實線為自突觸耦合ML 神經元模型(方程(3)—(5))膜電位,藍色虛線為突觸電流,藍色實線是對應于突觸電流的部分.在圖(a3)和圖(b3)中,藍色和綠色實線分別對應于圖(a1)和圖(b1)中藍色和綠色實線的相軌跡.灰色虛線和點線分別為方程(1)和方程(2)的 w和 V 零等傾斜線,黑色實線和虛線分別為方程(1)和方程(2)的穩定和不穩定極限環,紅色空心點為方程(1)和方程(2)的穩定平衡點,藍色箭頭表示相軌跡的方向Fig.6.The mixed-mode oscillations (blue and red curves) evoked from the monostable spiking by different autapses when Iapp=42.9 μA/cm2:(a1) Excitatory autapse withgexc=2.0 μS/cm2andβ=0.35 ms-1 ;(a2) enlargement of Figure (a1);(a3)phase portrait corresponding to Figure (a1);(a4) enlargement of Figure (a3);(b1) inhibitory autapse withginh=1.0 μS/cm2 and β=0.1 ms-1;(b2) enlargement of Figure (b1);(b3) phase portrait corresponds to Figure (b1);(b4) enlargement of Figure (b3).In Figure (a1) and Figure (b1),blue and green solid lines are membrane potential of the ML neuron with autapse (Equation (3)—(5)),blue dashed curve is the autaptic current and the blue solid curve is membrane potential effected by the autaptic current.In Figure(a3) and Figure (b3),blue and green solid curves respectively are the trajectories corresponding to the blue and green solid parts in Figure (a1) and Figure (b1),gray dashed (dotted) curve is the nullcline=0 (=0) of Equation (1) and (2),black solid curve is the stable limit cycle of Equation (1) and (2),red hollow circle is the stable focus of Equation (1) and (2),blue arrow denotes the direction of the trajectory.

3.5 自突觸參數 β和gexc(ginh)對不同放電行為的影響

為了展示興奮性自突觸和抑制性自突觸壓制放電的不同,不同動力學行為及放電頻率在雙參數平面β和gexc(ginh)上的分布在圖7 中給出.

圖7 不同 Iapp 下,不同自突觸誘發的不同動力學行為及其頻率在參數平面 β 和 gexc (ginh)上的分布.Iapp=42.6 μA/cm2 (共存峰放電) (a) 興奮性自突觸;(b) 抑制性自突觸.Iapp=43 μA/cm2 (單穩峰放電) (c) 興奮性自突觸;(d) 抑制性自突觸.黑線為不同電活動的分界線,區域①,②和③分別為頻率降低的周期峰放電、混合振蕩和靜息,區域④為頻率增加的周期峰放電.色標代表放電頻率Fig.7.Distribution of different dynamical behaviors and firing frequency induced by different autapses on the parameter plane(gexc,β)or (ginh,β)when Iappis fixed at different values,Iapp=42.6 μA/cm2 (coexisting spiking):(a) Excitatory autapse;(b) inhibitory autapse.Iapp=43 μA/cm2 (monostable spiking):(c) Excitatory autapse;(d) inhibitory autapse.Black curve is the border of different firing activities.Regions ①,② and ③are periodic spiking with reduced firing frequency,mixed-mode oscillations,and resting state,respectively,region ④ is periodic spiking with enhanced firing frequency.The color scale represents firing frequency.

3.5.1 峰放電與靜息的共存區

對于共存的峰放電(Iapp=42.6 μA/cm2),興奮性和抑制性自突觸誘發不同動力學行為的分布分別在圖7(a) 和圖7(b) 中給出,區域①,②和③分別為頻率降低的周期峰放電、混合振蕩和靜息.除此之外,還有放電頻率增加的峰放電(區域④).對于興奮性自突觸(圖7(a)),頻率降低的峰放電主要出現在β較大的范圍(0.6 ms-1＜β ＜1.0 ms-1),靜息和混合振蕩出現在中等β值范圍(0.2 ms-1＜β ＜0.6 ms-1)且突觸電導較強(gexc＞0.5 μS/cm2),而放電頻率增加出現在β值較小區域.

對于抑制性自突觸,與興奮性的結果明顯不同,頻率降低的峰放電主要出現在中速衰減速率的突觸常數β值范圍(0.3 ms-1＜β ＜0.6 ms-1),混合振蕩和靜息出現在慢速衰減速率的突觸常數β值范圍(β ＜0.3 ms-1).

3.5.2 單穩峰放電的不同動力學行為

興奮性和抑制性自突觸對單穩區內峰放電(Iapp=43 μA/cm2)的影響,如圖7(c) 和圖7(d)所示.與自突觸作用下的共存峰放電相比:沒有靜息態出現;混合振蕩區域明顯擴大,大概對應于圖7(a)和圖7(b)的靜息區;頻率降低的周期峰放電和頻率增強的峰放電的范圍沒有大的變化.靜息區的消失是由于沒有共存行為引起的.

3.5.3 放電頻率的變化

從圖7 中的色標變化可以觀察到:對于興奮性自突觸,隨著β的減小,放電頻率先降低后增加,而對于抑制性自突觸,放電頻率遞減.

3.6 自突觸誘發頻率增加的周期峰放電

圖7 中還有頻率增加的周期峰放電(區域④).例如,當Iapp=42.6 μA/cm2,gexc=1.0 μS/cm2和β=0.26 ms-1時,興奮性自突觸誘導出頻率增加的周期峰放電(87.95 Hz 大于單神經元的61.69 Hz),如圖8(a) 和圖8(b) 中紅色實線所示;當Iapp=42.6 μA/cm2,ginh=1.0 μS/cm2和β=1.0 ms-1時,抑制性自突觸誘導出頻率增加的周期峰放電,其放電頻率為62.5 Hz,大于單神經元的61.69 Hz,如圖8(c)和圖8(d)中紅色實線所示.興奮性和抑制性自突觸壓制神經元放電(圖2(a)和圖2(b))相比較,對于興奮性自突觸,只有β較小時,慢衰減的突觸電流才可以作用在的相位提前區域(圖2(a)),引起放電頻率的增加;而對于抑制性突觸,只有在β較大時,快衰減電流僅作用相位提前區域(圖2(b)),誘發放電頻率的增加.單穩放電的結果與圖8 類似,本文不再給出結果.

圖8 當 Iapp=42.6 μA/cm2時,不同自突觸誘導出的頻率增加的周期峰放電 (a) gexc=1.0 μS/cm2和 β=0.26 ms-1 的興奮性自突觸;(b) 圖(a)的局部放大;(c) ginh=1.0 μS/cm2 和 β=1.0 ms-1 的抑制性自突觸;(d) 圖(c)的局部放大.黑色實線為無自突觸耦合神經元模型(方程(1)和方程(2))的膜電位,紅色實線為自突觸耦合神經元模型(方程(3)—(5))的膜電位,紅色虛線為相對應的突觸電流,灰色虛線為黑色實線第一個峰峰間隙PRC 的相位滯后和提前的臨界點,圖(a)和圖(b)中灰色虛線的左右兩側分為興奮性刺激PRC 的相位滯后和提前區域,圖(c)和圖(d)中灰色虛線的左右兩側分為抑制性刺激PRC 的相位提前和滯后區域Fig.8.Periodic spiking with increased firing frequency induced by different autapses whenIapp=42.6 μA/cm2 :(a) Excitatory autapse withgexc=1.0 μS/cm2andβ=0.26 ms-1;(b) enlargement of (a);(c) inhibitory autapse withginh=1.0 μS/cm2 and β=1.0 ms-1;(d) enlargement of Figure (c).Black and red solid curves are the membrane potential for the ML neuron (Equation(1) and (2)) and the ML neuron with autapse (Equation (3)—(5)),respectively,red dashed curve is the autaptic current,gray dashed vertical lines is critical border between phase delay and phase advance regions of the PRC for the first interspike interval(the black solid line),the left and right sides of the gray dashed line in Figure (a) and Figure (b) respectively are phase delay and advance regions of the PRC,the left and right sides of the gray dashed line in Figure (c) and Figure (d) respectively are phase advance and delay regions of the PRC.

4 結論

通常觀點認為興奮性輸入具有促進放電的作用,而抑制性具有壓制放電的作用[10,15].本文根據2 型興奮神經元以及興奮性和抑制性自突觸的慢衰減的非線性特點,發現興奮性自突觸可以通過誘發放電頻率降低的周期峰放電、靜息和混合振蕩來壓制神經元的放電,提供了興奮性輸入壓制放電反常作用的多種情況,并獲得了與抑制性自突觸壓制作用的不同特征.根據2 型神經元的PRC,揭示了興奮性和抑制性自突觸降低峰放電頻率的原因,根據亞臨界Hopf 分岔點附近的動力學行為的特點和突觸電流對相軌跡影響,解釋了興奮性自突觸誘導靜息和混合振蕩的動力學機制,獲得了興奮性和抑制性自突觸壓制神經元電活動差異的原因.

興奮性自突觸和抑制性自突觸可以誘導出相同的電活動降低的動力學行為,但誘導出的同一行為出現在不同的突觸衰減速率下,說明不同突觸參數結合不同的興奮性或抑制性作用會引起不同的動力學行為,不同衰減特點的自突觸具有不同的功能.快速衰減的興奮性自突觸和中速衰減的抑制性自突觸可以誘導出頻率降低的峰放電.在單穩和共存區,中速衰減的興奮性自突觸和慢速衰減的抑制性自突觸可以誘導出具有更低頻率的混合振蕩.在共存區,除了可以誘導出混合振蕩外,中速衰減的興奮性自突觸和和慢速衰減的抑制性自突觸還可以誘導出靜息.對于這兩種自突觸,誘導出同一行為出現在不同的衰減常數下,其主要原因是興奮性和抑制性作用不同,誘發同一行為,需要作用在周期峰放電的不同相位.不同于之前文獻中,調節興奮性自突觸中的時滯來誘發頻率降低的峰放電、混合振蕩和靜息[52],本文發現在無時滯的情況下,通過調節興奮性自突觸中的衰減常數,也可以誘發這三種行為,拓寬了興奮性自突觸壓制電活動的條件.

本文研究結果從理論上給出了不同衰減速率自突觸調節電活動的潛在功能和作用,可以推廣到其他模型中,具有重要生物意義.具有不同突觸遞質的突觸,對應的突觸電流衰減速率也不同,通過調節突觸衰減常數可以獲得含有不同遞質特點的突觸在調控神經元電活動中的作用.本文的結果給出了不同衰減速率的興奮性和抑制性自突觸對神經元放電響應的影響,尤其是興奮性自突觸可以抑制神經元放電響應這一反常作用,豐富了對神經動力系統的認識,揭示了自突觸調控神經元電活動的非線性機制,有助于認識不同突觸遞質調控的自突觸在在神經系統中的潛在功能.本文結果可以推廣到FitzHugh-Nagumo,Connor-Stevens 和Hodgkin-Huxley 等其他具有亞臨界Hopf 分岔的2 型興奮神經元模型中[47,56,57].對于2 型興奮神經元,神經元放電頻率位于較窄的頻率帶內,興奮性和抑制性自突觸可以增加和降低2 型興奮神經元的放電頻率,是增大了神經元放電頻率的范圍,而放電頻率范圍的增大使神經元具有更強的編碼能力,將有助于實現多種生物功能[58-60].例如,靈活易變的放電頻率可以縮減皮層工作記憶異常的時間[60].

附錄A

對于無自突觸的ML 神經元模型(方程(1) 和方程(2)),令方程(2)的右端為零,解得w=w∞(V),并代入方程(1)中,將右端記為

由于gNa,gK,dr和gL為正數,以及m∞(V)＞0和w∞(V)＞0且為連續函數,故函數f(V)在(-∞,+∞)上至少存在一個實根V*.函數w∞(V)關于V單調遞增,將V=V*代入w=w∞(V)僅能解得一個w=w*,故方程(1)和方程(2)至少存在一個平衡點(V*,w*).

ML 神經元模型(方程(1)和方程(2))在平衡點(V*,w*)T的雅可比矩陣為

相應的特征方程為

其中I為單位矩陣,tr(J1)=a+d,det(J1)=ad-bc.根據特征根的特點,可以分為如下情況:

情形i:如果 tr(J1)＞0或者 det(J1)＜0,特征方程(A1)有正根或正實部根,平衡點(V*,w*)不穩.

情形ii:如果 tr(J1)＜0,當 det(J1)＞0,特征方程(A1)的所有特征根具有負實部,平衡點(V*,w*)穩定;當det(J1)=0時,特征方程(A1) 有零特征根,系統(方程(1)和方程(2))存在鞍結分岔.

情形iii:如果 tr(J1)=0,當 detJ1＞0 時,特征方程存在一對純虛根,系統(方程(1)和方程(2))存在Hopf 分岔;當 detJ1=0 時,特征方程存在二重零根,系統(方程(1)和方程(2))存在Bogdanov-Takens 分岔.

附錄B

對于含有自突觸的ML 神經元模型(方程(3)—(5)),自突觸只有在動作電位刺激后才可以激活,在正常的電生理范圍,神經元的閾下活動如靜息很難激活自突觸電流,例如,對于圖1 的靜息膜電位V*,Γ(V*)≈0,Γ′(V*)≈0,進而可以從方程(5) 解得平衡點s* ≈0.當s* ≈0 時,模型(方程(3))中的自突觸電流項接近于零,即自突觸的引入沒有改變ML 神經元的平衡點(V*,w*),因此,對于自突觸耦合的ML 神經元模型(方程(3)—(5)),平衡點為(V*,w*,s*),其中s* ≈0.

含有自突觸的ML 神經元模型(方程(3)—(5))在平衡點(V*,w*,s*)處的雅可比矩陣為

由于s* ≈0,Γ(V*)≈0和Γ′(V*)≈0,上述矩陣又可以寫為

相應的特征方程為

方程(B1)的右端第二個括號內的二次多項式與無自突觸的ML 神經元模型的特征方程(A1)相同.λ=-β為自突觸引入到ML 神經元模型后新增加的特征根.然而,由于β為正,新增加的特征根λ=-β始終為負,不改變原系統(無自突觸ML 神經元模型)平衡點的穩定性.綜上所述,引入自突觸到ML 神經元未改變原系統(無自突觸的ML 神經元模型)的平衡點、穩定性和分岔.