替羅非班在后循環大動脈閉塞性腦梗死機械取栓術中的應用

卜香葉 夏文卿 蔣琳 黃煥 汪榮 殷聰國 牛國忠

替羅非班是一種半衰期短、起效快的選擇性非肽糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。研究證明，靜脈溶栓橋接替羅非班靜脈注射治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）安全可行［1］。然而，大動脈閉塞腦梗死血管內介入治療（endovascular thrombectomy，EVT）應用替羅非班的安全性和有效性因其使用劑量及給藥途徑的不同，尚未得出統一的研究結果。后循環缺血性卒中（posterior circulation ischemic stroke，PCIS）在未獲得早期再灌注的情況下，整體預后差，死亡率高達90%，存活患者中伴有嚴重神經功能障礙者>65%［2］。文獻報道，EVT可用于治療急性后循環大動脈閉塞性腦梗死，改善患者的功能性預后，但安全性及有效性仍缺乏循證學依據［3-5］。在接受EVT治療的PCIS患者中，對于合并動脈粥樣硬化基礎的急性閉塞［6］，有時無法達到血流復流的目的，需要采取包括替羅非班使用在內的一系列補救措施。本研究旨在進一步評價小劑量靜脈注射替羅非班在PCIS患者EVT治療中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2018年7月在杭州市第一人民醫院因PCIS而接受EVT治療的患者56例，術前均行頭顱CT平掃、頭頸聯合CTA，根據術中是否使用替羅非班分為替羅非班組（35例）和非替羅非班組（21例）。（1）納入標準：①AIS；②距發病或最后正常時間24 h內股動脈穿刺成功；③后循環Alberta早期CT評分（posterior circulation Alberta Stroke Program Early CT Score，pc-ASPECTS）≥6分；④頭頸聯合CTA證實的急性椎基底動脈閉塞；⑤美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥6分；⑥病前改良Rankin評分（modified Rankin scale score，mRS）≤2分。（2）排除標準：①活動性出血或已知有明顯出血傾向者；②嚴重心、肝、腎功能不全；③血糖≥22.2 mmol/L或≤2.7 mmol/L；④藥物無法控制的嚴重高血壓；⑤頭顱CT平掃見顱內出血或蛛網膜下腔出血。

1.2 治療方法 （1）靜脈溶栓：在排除靜脈溶栓禁忌證的情況下，發病4.5 h內均予以注射用阿替普酶（recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rtPA；規格：50 mg/50 mL；商品名：愛通立；產商：德國勃林格殷格翰藥業有限公司；批號：S20110052）靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%在1 min內靜脈注射，其余持續泵注1 h。（2）機械取栓：根據患者配合程度和病情選擇局部麻醉或全身麻醉，均選擇股動脈入路，選用Solitaire AB/Solitaire FR支架（美國EV3公司）行支架取栓，其他必要的手術器械如導絲、導管等由術者自行決定。補救性治療策略包括使用替羅非班、球囊擴張術、Solitaire支架解脫、其他支架成形術或上述各種方法的組合。（3）替羅非班使用：所有符合顱內動脈粥樣硬化判定標準及取栓次數≥3次仍無法獲得成功再通的患者，術中均使用替羅非班。替羅非班氯化鈉注射液（規格：5 mg/100 mL；商品名：欣維寧；產商：中國遠大醫藥有限公司；批號：H20041165）的說明書推薦首劑最大劑量為10 μg/kg，給藥速度為1 mL/min或50μg/min，靜脈最大維持劑量為0.15 μg/（kg·min）。考慮到出血風險，本研究替羅非班氯化鈉注射液首劑使用予以靜注給藥，劑量為最大劑量的2/3，即6.7 μg/kg；后續靜脈維持，劑量為靜脈最大維持劑量的1/2，即0.08μg/（kg·min）。

1.3 評價指標 （1）術中顱內動脈粥樣硬化：滿足以下三項中的任意一項［10］。①狹窄程度≥70%；②任何程度的狹窄伴遠端血流下降；③反復支架取栓后再閉塞。（2）癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhagic，sICH）：根據歐洲急性卒中協作研究-III標準［11］，sICH定義為NIHSS評分增加≥4分的任何類型出血。（3）EVT技術成功標準：改良腦梗死溶栓分級（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）2b/3級為EVT技術成功的標準。（4）預后情況：臨床記錄患者90天的mRS評分，mRS評分≤2分提示預后良好。（5）主要終點事件為：①有效再灌注（mTICI 2b/3級）；②sICH；③90天良好預后率。（6）次要終點事件：①任何ICH；②30天死亡率；③90天死亡率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 替羅非班組與非替羅非班組患者的年齡、性別、手術時間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的房顫患病率、發生閉塞的部位、TOAST分型和支架置入術、球囊擴張術的發生率比較，差異均有統計學意義（P<0.001）。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 兩組的臨床結局比較 替羅非班組的sICH（5.7%）和ICH（17.1%）發生率均高于非替羅非班組，但差異無統計學意義（P>0.05）。90天隨訪，共33例患者（58.9%）獲得良好預后，替羅非班組21例（60%），非替羅非班組12例（57.1%），組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。兩組患者的30天死亡率（17.1%VS.14.3%）及90天死亡率（20.0%VS.14.3%）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表2 兩組患者的90天 mRS評分比較

表3 兩組患者的臨床結局比較［n（%）］

表3（續）

3 討論

隨著CLEAN M R等五大臨床研究文獻的發表，證明EVT治療經過多模式影像篩選的急性前循環大動脈閉塞性腦梗死是一種安全且有效的方法。后循環大動脈閉塞引起的AIS因缺乏陽性結果的RCT研究，應用EVT的安全性及有效性仍未明確，AHA/ASA指南的推薦水平相對較低（IIb，C-EO）［2］。KANG等［9］回顧性分析了212例行MT的急性基底動脈閉塞患者，有91.5%得到有效的再灌注治療，90天良好預后為44.8%，死亡率為16%。本研究納入行EVT治療的PCIS患者共56例，96.4%患者的血流達到mTICI 2b/3級，90天良好預后為58.9%，死亡率為17.9%。其中，替羅非班組成功再通率為94.7%，90天良好預后為60%，死亡率為20%，與前循環五大臨床研究及相關后循環EVT文獻報道的數據基本相符。筆者認為，替羅非班聯合機械取栓治療后循環大動脈閉塞性腦梗死可以改善患者的功能性預后。

本研究發現，替羅非班組和非替羅非班組患者的TOAST分型和房顫病史有明顯統計學差異（P<0.05），可能與兩組患者的發病機制不同相關。大動脈粥樣硬化（94.3%）是替羅非班組最常見的分型，而心源性栓塞（81%）在非替羅非班組更常見。PCIS患者顱內動脈粥樣硬化的比例明顯高于前循環梗死［6］，可能與接受EVT的PCIS患者需要使用更多的補救措施存在一定的相關性［10］。替羅非班組行補救性支架成形術或單純球囊擴張術的比例高于非替羅非班組（P<0.05），手術時間長于非替羅非班組（P<0.05），患者年齡相對更小，男性更為多見，與既往相關研究的結果一致［11］。MATTLE等［12］研究發現，動脈粥樣硬化常累及椎動脈和基底動脈近段或中段，而基底動脈遠端閉塞更多為栓塞事件，這是導致兩組之間閉塞位置不同的原因。sICH和ICH在使用靜脈推注的替羅非班治療的受試者中更常見，相對較小的樣本量可能會影響這個因素的結果。替羅非班的使用會增加前循環大動脈閉塞性腦梗死患者EVT的不良預后甚至出現致死性腦出血，與KELLERT等［13］的研究結果一致。然而，PCIS使用替羅非班并不增加致死性腦出血的風險［13-14］。本中心前期參與的研究發現，接受EVT的急性卒中患者使用替羅非班會增加出血風險（P<0.05），低劑量的替羅非班（3.3 μg/kg）經動脈推注可能是安全的［15］。然而，替羅非班靜脈推注使用是否安全尚不清楚，故而本研究替羅非班的給藥方式選擇小劑量靜脈注射，首劑為最大劑量的2/3，靜脈維持劑量為最大劑量的1/2，發現低劑量靜脈輸注替羅非班可能有增加腦出血風險的趨勢。