血漿置換治療HIV感染合并早中期乙肝肝衰竭

武瑞 蕭云蕾 劉斐 楊笑萍 傅曉晴 劉壽榮 劉春濤

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrom，AIDS）是由感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種危害性極大的傳染病。當HIV侵入人體后，對輔助性T細胞進行破壞，人體免疫功能受到嚴重缺損，抗感染能力明顯下降。而在HIV感染至AIDS的各個階段，均可出現肝功能損害，嚴重者可導致肝衰竭。HIV感染合并乙肝肝衰竭（hepatitis B virus-liver failure，HBV-LF）患者常常合并多種機會性感染，同時大部分伴有營養不良、低蛋白血癥、貧血等，因此病死率更高、治療難度更大，是目前臨床診治的難題之一。血液凈化技術的人工肝治療，具有短時間大量清除毒素的優點，可明顯降低早期肝衰竭患者的死亡率。血漿置換（plasma exchange，PE）可以針對性清除以膽紅素等為代表的蓄積毒素，同時還能補充凝血因子，是目前最常用的人工肝治療模式［1］。但PE應用于HIV合并HBV-LF治療的安全性及臨床效果的相關研究尚無。本研究旨在觀察PE治療HIV合并HBV-LF的安全性及療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年4月至2020年11月本院收治的HIV感染合并早中期HBV-LF患者30例。（1）納入標準：符合2018年版《中國艾滋病診療指南》中HIV感染的診斷標準，以及2018年版《肝衰竭診治指南》中肝衰竭的診斷標準；無近期活動性出血或出血停止后穩定期超過7天。（2）排除標準：罹患惡性腫瘤者；妊娠期或哺乳期婦女；合并高血壓、糖尿病、腎臟病等其他基礎疾病。根據治療方法的不同隨機分為對照組和PE組，每組各15例。兩組患者的性別、年齡、肝功能指標［總膽紅素（total bilirubin，TBIL）］、腎功能指標［尿肌酐（urine creatinine，Cr）］、凝血功能指標［凝血酶原時間（PT）國際標準化比值（INR）］、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組的基線資料比較（n=15）

1.2 治療方法 （1）對照組：予以臥床休息、能量支持、護肝及抗HIV等內科常規治療。（2）PE組：給予內科常規治療聯合PE，使用日本川澄牌KM-9000人工肝治療機。首次人工肝治療需在股靜脈處留置單針雙腔導管（艾貝爾，13.5 cm×11.5 cm）；使用的血漿分離器規格為Plasma flow op-08w，單次血漿置換量約2,000 mL，1,500 mL血漿+500 mL的5%人血白蛋白（S20160080杰特貝林瑞士生物制藥有限公司），血流速度控制在100～120 mL/min，血漿分離速度在27 mL/min左右，治療時間約3 h，平均2次/人/周，共4次。治療前，甲強龍針（規格：20 mg；H20160701，輝瑞公司）靜脈注射以預防血漿過敏；普通肝素鈉針（規格：1.25萬U；H31022051，上海第一生化藥業有限公司）抗凝，劑量根據INR水平制定。為保證人工肝的順利進行，在PE治療過程中還要密切觀察患者病情變化，給予持續心電監護以監測血壓、氧飽和度等指標變化。

1.3 觀察指標 （1）分別在治療當天PE進行前和PE后的次日早晨采血，檢測患者的TBIL、Cr等生化指標，使用美國Beckman公司的全自動生化儀（AU5800）；檢測INR等凝血功能指標，使用日本Sysmex公司的凝血全自動分析儀（CS5100）；檢測IL-6、IL-8等細胞因子水平，采用ELLSA法；檢測CD4、CD8等免疫細胞水平，使用美國Beckman公司的流式細胞儀（CYTOMICS FC 500）。（2）MELD評分：根據Kamath改良公式計算，R=3.8×InTBIL（mg/dL）+11.2×In（INR）+9.6InCr（mg/dL）+6.4×（病因為膽汁性或酒精性0，其他1）。（3）患者3個月存活率，因病情惡化而自動出院的患者則統計為病死。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的肝腎、凝血功能指標及MELD評分比較 治療后，兩組患者的TBIL、Cr、INR水平及MELD評分均較治療前降低，且PE組的TBIL、Cr、INR及MELD評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者的肝腎、凝血功能指標及MELD評分比較（n=15）

2.2 治療前后兩組患者的免疫指標、細胞炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者的IL-6、IL-8及CD8水平均較治療前降低，而CD4水平均較前升高，且PE組患者的IL-6、IL-8及CD8水平均低于對照組，而CD4指標高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者的免疫指標、細胞炎癥因子水平比較（n=15）

2.3 兩組患者的存活率比較 治療3個月后，對照組有4例存活，存活率為26.67%；PE組有10例存活，存活率為66.67%。兩組的存活率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

艾滋病是由HIV感染所致的全球性、難治性感染性疾病，嚴重危害人類生命健康。1985年，中國發現首例AIDS病例，如今其流行已經進入快速增長期。HIV主要攻擊CD4細胞并破壞其生理學功能，破壞機體的免疫系統，進而導致人體免疫功能低下，同時此類患者還要承受痛苦、絕望等情感以及醫療方面的壓力［2］，最終誘發機體各種機會性感染以及各類惡性腫瘤的產生。乙肝是由HBV感染引起的一種全球性傳染性疾病，目前全球約有2.57億慢性HBV感染者，約2,000萬～3,000萬例慢性乙肝患者，僅2015年因HBV感染相關疾病而死亡者約88.7萬例［3-6］。由于HIV/HBV的傳播與感染途徑相類同，經血液、性、母嬰垂直傳播及靜脈注射毒品等途徑，故兩者常合并感染［7］，嚴重威脅公眾健康。

HBV-LF是感染科常見的急危重癥，其治療難度大、患者死亡率高。已有多項研究明確表明，在肝衰竭的發生發展過程中，細胞因子風暴起著至關重要的作用［8-9］。在肝衰竭的二次損傷學說中，IL-6、IL-8、IL-10等多種細胞因子的釋放在介導肝臟損傷的同時，還進一步募集了大量的非特異性炎性細胞，從而對肝臟造成嚴重的二次打擊，最終導致肝衰竭的發生［10-12］。研究發現，HIV/HBV合并感染較HIV單獨感染的病情進展更快、預后更差，常誘發肝衰竭并最終造成死亡［13］。目前，國內PE被廣泛應用在肝衰竭的治療，其有效性及安全性已得到證實，但PE治療HIV合并HBV-LF的安全性及臨床效果尚無研究報道。本研究PE組患者應用PE治療，結果顯示HIV感染合并早中期HBV-LF患者的肝功能改善程度以及MELD評分均優于對照組。

HIV病毒主要攻擊的靶細胞是CD4+T淋巴細胞，其水平高低可以判斷HIV/AIDS的分期及嚴重程度。隨著大量CD4+T淋巴細胞的破壞，CD8+T淋巴細胞被活化進而大量增殖，并發揮其細胞毒作用，被HIV感染的CD4+T淋巴細胞亦因此被直接殺傷，隨著HIV與HBV合并感染者CD4+T淋巴細胞水平的下降，增加了這類患者肝衰竭和死亡的發生。本文兩組患者治療后的CD4+T淋巴細胞水平均較前升高，考慮與內科治療及高效抗逆轉錄病毒治療有關，PE組較對照組升高更明顯，可能與血漿置換治療后肝功能及免疫功能改善有關，但PE組患者的短期預后改善與CD4+T淋巴細胞的升高有待進一步研究。

綜上所述，PE在治療HIV感染合并早中期HBVLF的療效肯定。PE可以清除有毒物質為肝細胞的再生提供有利環境，而肝衰竭的恢復又有利于免疫功能的恢復，從而為HIV的診治提供了有利條件，形成良性循環。由于此類患者較少，本研究納入的樣本量相對較小，仍有許多臨床工作要做，包括該疾病的早期識別、早期干預，并不局限于肝臟本身的診治，應考慮到有可能存在全身多系統損害，進行更加全面、宏觀的診治，以達到最佳治療效果。