糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與腎性貧血改善的相關(guān)性

肖勝 楊霜 簡(jiǎn)訊

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparath yroidism，SHPT）和腎性貧血（renal anemia，RA）是慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）的兩大常見(jiàn)并發(fā)癥［1］。SHPT是由于腎功能衰竭導(dǎo)致的骨和礦物質(zhì)代謝紊亂，從而使甲狀旁腺素（parathyoid hormone，PTH）過(guò)度分泌導(dǎo)致。RA是由CRF患者促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌不足所導(dǎo)致［2］，隨著基因重組人紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）的廣泛應(yīng)用，大多數(shù)RA可得到有效糾正。有研究表明，尿毒癥患者行甲狀旁腺切除術(shù)后或經(jīng)過(guò)甲狀旁腺射頻消融術(shù)后，或使用西那卡塞藥物治療后，骨髓腔得到恢復(fù)，EPO濃度增高，紅細(xì)胞壓積得到恢復(fù)［3］，貧血可以得到改善，因此認(rèn)為CRF導(dǎo)致的SHPT與RA有關(guān)。本研究通過(guò)觀察糾正SHPT和改善貧血的療效，分析SHPT加重貧血的原因，探討血液透析患者全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，i-PTH）與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年6月至2020年6月四川綿陽(yáng)四○四醫(yī)院血透中心收治的維持性血液透析患者86例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①穩(wěn)定的維持性血液透析，4 h/次，2.5次/周，透析器均為聚甲烯丙烯膜，膜面積1.6m2，透析時(shí)間>6個(gè)月；②無(wú)鐵蛋白或鐵元素、葉酸、維生素B12嚴(yán)重缺乏；③透析充分（Kt/V≥1.2），無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良；④簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物等；②出現(xiàn)重癥感染、特異性感染者；③肝功能不全或患有胃腸道疾病者；④服用非甾體抗炎藥者；⑤非透析的急慢性失血患者；患有精神心理疾病不配合者。其中，男56例、女30例；年齡（51.3±12.1）歲；原發(fā)性慢性腎小球腎炎41例（47.7%），糖尿病腎病26例（30.2%），狼瘡性腎炎9例（10.5%），尿酸性腎病7例（8.1%），多囊腎3例（3.5%）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 （1）治療方法：①全部患者均采用碳酸鈣或醋酸鈣控制血磷、血鈣，使鈣磷乘積（〔Ca〕×〔P〕）<55 mg2/ dL2。②根據(jù)i-PTH水平采用下列兩種方案之一：a.i-PTH<600 pg/mL，每日口服骨化三醇0.5μg，以i-PTH水平下降至正常值2～3倍（或180 ng/mL）為觀察終點(diǎn)。b.i-PTH≥800 pg/mL，口服骨化三醇沖擊治療，1～2μg/次，2次/周，血液透析后服用。c.對(duì)于頑固性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，采用手術(shù)切除或射頻消融術(shù)治療。③當(dāng)Hb<110 g/L，rhEPO的初始劑量為50～100 IU/kg（3次/周），或10,000IU（1次/周），皮下或靜脈給藥；當(dāng)Hb≥110 g/L，rhEPO逐漸減量；當(dāng)Hb>130 g/L，停用rhEPO。④補(bǔ)鐵：當(dāng)鐵蛋白（Fet）≤500 n g/L 和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TsAT）≤30%，常規(guī)選擇靜脈補(bǔ)鐵，治療1個(gè)療程后復(fù)查，當(dāng)鐵狀態(tài)達(dá)標(biāo)后，推薦元素鐵100 mg每1～2周1次；當(dāng)TsAT≥50%和（或）Fet≥800 n g/L，應(yīng)停止靜脈途徑補(bǔ)鐵。（2）分組：通過(guò)前瞻性調(diào)查采用自身對(duì)照+病例對(duì)照研究方法，采用兩種方法分組。①根據(jù)i-PTH水平分組：A組（i-PTH≥600 pg/mL）和B組（i-PTH<600 pg/mL）。②根據(jù)Hb水平分組：α組（Hb≥80 g/L）和β組（Hb<80 g/L）。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在患者治療前、治療后每一月（6個(gè)月）監(jiān)測(cè)Fet、TsAT、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、〔Ca〕×〔P〕、i-PTH、Hb、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT），血液生化檢查用貝克曼自動(dòng)分析儀，F(xiàn)et、i-PTH采用化學(xué)發(fā)光法。計(jì)算透析充分性（Kt/V）。記錄rhEPO用量變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1 一般情況 86例患者經(jīng)治療后，僅2例患者SHPT治療無(wú)效，3例患者RA治療無(wú)效，其余均有明顯療效。A、B組的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。α、β組的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明兩種分組方法各自在治療前處于相同基線水平。見(jiàn)表1。

表1 兩種分組組間基線資料比較

2.2 治療前后患者的Fet、TsAT、ALB、〔Ca〕×〔P〕、Kt/V指標(biāo)參數(shù)變化 A組和B組患者治療后，i-PTH降低、Hb逐漸升高、rhEPO用量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。α組和β組患者治療后，i-PTH降低、Hb逐漸升高、rhEPO用量減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B組與α、β組治療前后的Fet、TsAT、ALB、〔Ca〕×〔P〕、Kt/V指標(biāo)參數(shù)變化比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均達(dá)到改善EPO抵抗、改善貧血的效果。見(jiàn)表2。

表2 治療前后患者的Fet、TsAT、ALB、〔Ca〕×〔P〕、Kt/V指標(biāo)參數(shù)變化［±s］

表2 治療前后患者的Fet、TsAT、ALB、〔Ca〕×〔P〕、Kt/V指標(biāo)參數(shù)變化［±s］

組別 Fet（ng/mL） TsAT（%） ALB（g/L） 〔Ca〕×〔P〕（mg2/dL2） i-PTH（μg/mL） Hb（g/L） HCT（%） Kt/V rhEPO用量（×103IU/周）A組（n=34） 治療前 566.67±231.62 32.68±7.90 39.12±3.58 49.33±6.32 863.75±169.76 92.36±11.74 33.61±4.1 1.55±0.37 8.55±1.23治療后 536.32±198.47 39.78±8.93 39.99±2.97 46.65±5.97 366.72±213.74 112.42±11.34 32.16±3.3 1.59±0.29 3.47±0.94 B組（n=52） 治療前 496.82±168.74 33.61±9.97 37.75±4.74 50.61±5.36 467.91±145.62 90.33±9.30 31.99±3.1 1.52±0.41 9.36±3.32治療后 536.71±155.47 35.12±8.79 38.12±3.33 48.78±5.01 185.31±99.78 109.36±12.20 33.69±5.6 1.79±0.38 4.78±3.57 t值 13.568 2.767 9.562 7.754 9.891 11.564 3.775 0.991 1.365 P值 0.093 0.121 0.085 0.112 0.021 0.009 0.017 0.098 0.008 α組（n=59） 治療前 507.37±192.58 36.53±6.74 39.09±4.01 44.25±5.39 598.67±162.08 99.96±12.04 33.01±5.2 1.65±0.53 6.58±1.09治療后 601.35±221.40 42.69±9.63 38.96±7.97 42.60±6.87 159.72±199.83 111.42±13.30 39.25±5.9 1.60±0.42 3.67±0.99 β組（n=27） 治療前 526.89±164.70 36.51±9.06 38.65±5.01 46.62±5.03 545.68±139.68 69.30±10.30 28.69±3.5 1.47±0.64 12.65±5.08治療后 783.03±155.47 33.65±8.79 36.09±5.34 47.07±4.99 191.65±32.15 96.07±13.70 31.35±7.3 1.50±0.57 8.35±3.01 t值 17.311 8.375 7.651 3.684 11.765 7.339 6.002 11.337 0.923 P值 0.094 0.175 0.069 0.075 0.037 0.029 0.011 0.085 0.012

3 討論

SHPT，是由CKD引起的低血鈣、高血磷、活性維生素D3合成和分泌減少等因素共同刺激甲狀旁腺過(guò)度分泌甲狀旁腺素，而引起的以多系統(tǒng)損害為表現(xiàn)的一組臨床綜合征，會(huì)加重鈣磷代謝紊亂，引起骨骼的嚴(yán)重?fù)p害以及心血管疾病、皮膚瘙癢、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害等［4］。RA是CRF的主要并發(fā)癥，發(fā)病原因包括紅細(xì)胞壽命縮短，維生素、EPO和鐵缺乏，感染和炎癥、透析時(shí)血液丟失等，主要是患者體內(nèi)EPO不足［5］。本研究均排除造血原料嚴(yán)重缺乏、各種感染、急慢性失血、中毒等患者。針對(duì)鐵缺乏問(wèn)題，根據(jù)2013年KIDGO慢性腎臟病腎性貧血診治指南和2014年中國(guó)腎性貧血診斷和治療專家共識(shí)，糾正缺鐵，使鐵達(dá)到相對(duì)穩(wěn)態(tài)［6］。研究表明，SHPT與RA有著密切的關(guān)系，隨著rhEPO的問(wèn)世并廣泛用于臨床，CKD的RA得到明顯改善［7，2］。但當(dāng)病人患有嚴(yán)重的SHPT時(shí)，rhEPO的療效欠佳［8］，比如SHPT引起的纖維性骨炎可引起骨髓纖維化，導(dǎo)致生成紅細(xì)胞的造血干細(xì)胞減少，出現(xiàn)rhEPO抵抗，改善貧血困難［9］。除患者對(duì)rhEPO過(guò)敏外，還有5%～10%的患者對(duì)rhEPO治療出現(xiàn)過(guò)抵抗。rhEPO抵抗的原因很多，其中一個(gè)重要原因是SHPT。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺素（PTH）本身可以直接抑制骨髓紅細(xì)胞的生成［9］，而骨髓中的紅細(xì)胞表面有骨化三醇受體，骨化三醇具有誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞分化增殖的功能［10-11］。維持性血液透析的尿毒癥患者因缺乏鈣三醇，影響血鈣吸收導(dǎo)致PTH分泌增加。另外，尿毒癥會(huì)出現(xiàn)磷的排除減少，透析模式對(duì)磷的清除有限，飲食中磷的攝入較多，使得血磷在體內(nèi)的蓄積量增加，直接刺激骨骼生成成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13（FGF-23），F(xiàn)GF-23抑制1，25（OH）2D3生成，又使血鈣降低、PTH分泌增加，則紅細(xì)胞生成減少，PTH分泌增高［12］。高PTH血癥可使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨鹽溶解，骨質(zhì)重吸收，形成纖維性骨炎等腎性骨病，使祖代紅細(xì)胞數(shù)減少，導(dǎo)致貧血［13］。

從生理生化方面分析，PTH通過(guò)下調(diào)骨髓紅系干細(xì)胞上的EPO受體表達(dá)干擾了紅細(xì)胞的生成。PTH影響內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生，間接導(dǎo)致對(duì)EPO抵抗，而高PTH還可使紅細(xì)胞滲透脆性增加，這與PTH及其氨基酸末端刺激鈣泵活性，促進(jìn)鈣進(jìn)入紅細(xì)胞使其硬變，改變了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和完整性而易破壞有關(guān)［8-9］。此外，PTH還能抑制紅細(xì)胞Na+-k+-ATP酶的活性、抑制紅細(xì)胞糖酵解、干擾能量代謝，促使紅細(xì)胞壽命縮短［14-15］。

患有嚴(yán)重SHPT的患者應(yīng)用rhEPO療效不理想，經(jīng)甲狀旁腺全切或次全切后，隨著i-PTH水平的下降，Hb水平及HCT明顯上升，rhEPO的用量下降［4］。骨化三醇（活性維生素D3），尤其是其沖擊治療在臨床的應(yīng)用，亦可使SHPT得到有效控制。本研究證明，CRF患者通過(guò)糾正SHPT，PTH降低、Hb升高、rhEPO用量減少，改善了rhEPO抵抗及貧血。因此，SHPT是一個(gè)不容忽視的因素，積極糾正SHPT成為針對(duì)對(duì)rhEPO反應(yīng)不好RA的方法之一。當(dāng)然，臨床上引起貧血是多因素的，積極尋找并去除這些因素，對(duì)因治療，才能更有效的治療RA。