兒童感染肺炎克雷伯桿菌的臨床特點(diǎn)

陳陽(yáng) 黃亞飛 陸佳紅 俞漣芳

肺炎克雷伯桿菌歸類于克雷伯氏菌屬，由德國(guó)病理學(xué)家E.弗里德蘭德于1882年首次描述，是一種革蘭氏陰性菌。與腸桿菌的其他細(xì)菌一樣，肺炎克雷伯桿菌擁有O抗原和K抗原，即菌體抗原和莢膜抗原，并以K抗原進(jìn)行分型。利用莢膜腫脹試驗(yàn)，將K抗原分為82型，肺炎克雷伯桿菌多屬于3型與12型［1］。肺炎克雷伯桿菌的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件并不苛刻，卻對(duì)兒童具有較強(qiáng)的致病性，是十分重要的條件致病菌和醫(yī)源性感染菌之一。筆者回顧性分析156例兒童感染肺炎克雷伯桿菌的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)、治療與預(yù)后，旨在為臨床診治提供參考與幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月1日至2021年1月1日溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蕭山醫(yī)院兒童病房收住的肺炎克雷伯桿菌感染患兒156例。根據(jù)臨床表現(xiàn)、血實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、細(xì)菌學(xué)證據(jù)（非無(wú)菌標(biāo)本2次陽(yáng)性），經(jīng)藥敏試驗(yàn)選擇抗菌藥物癥狀明顯好轉(zhuǎn)，明確為肺炎克雷伯桿菌感染。

1.2 研究方法 （1）檢驗(yàn)分析：咽拭子、痰液、尿液、血液、表皮分泌物、肺泡灌洗液、腦脊液等標(biāo)本的采集均在入院后抗菌藥物使用之前，以避免抗菌藥物的早期使用影響細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果。細(xì)菌培養(yǎng)采用全自動(dòng)微生物鑒定及分析系統(tǒng)（VITEK 2 Compact System，Siemens Healthcare Diagnostics Inc）。PCT試劑購(gòu)自羅氏公司，采用免疫熒光層析法。白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-10試劑購(gòu)自江西賽新醫(yī)療公司，采用熒光免疫層析法。（2）資料收集：患者的姓名、性別、年齡、臨床表現(xiàn)、疾病表現(xiàn)，白細(xì)胞（WBC）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、IL-6、IL-10等指標(biāo)水平，藥敏試驗(yàn)結(jié)果、選擇的抗菌藥物以及預(yù)后等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用行乘列表及四格表χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及疾病表現(xiàn)分布 156例感染肺炎克雷伯桿菌的患兒，男86例，女70例；年齡0.1～6.0（1.2±0.7）歲；疾病表現(xiàn)分布，呼吸道感染132例（84.6%），細(xì)菌性腸炎8例（5.1%），尿路感染6例（3.8%），皮膚感染4例（2.6%），細(xì)菌性腦膜炎3例（1.9%），細(xì)菌性中耳炎3例（1.9%）。

2.2 臨床表現(xiàn) 出現(xiàn)咳嗽123例（78.8%），出現(xiàn)鼻塞、流涕、咳痰者109例（69.9%），發(fā)熱72例（46.2%），扁桃體II°及以上腫大者61例（39.1%），嘔吐44例（28.2%），腹瀉32例（20.5%），排尿哭吵及不適6例（3.8%），精神反應(yīng)差5例（3.2%），皮膚化膿樣變4例（2.6%），耳部不適3例（1.9%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血WBC升高55例（35.3%），正常101例（64.7%）；hs-CRP 升高111例（71.2%），正常45例（28.8%）；PCT升高72例（80.9%），正常17例（19.1%）；查IL-6共19例，升高8例（42.1%），正常11例（57.9%）；查IL-10共19例，升高7例（36.8%），正常12例（63.2%）。在WBC、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10五組之間進(jìn)行2×C多組間及兩兩比較χ2檢驗(yàn)，提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），表明PCT比其他指標(biāo)有著較好的炎癥提示作用，見表1。

表1 炎癥指標(biāo)WBC、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10之間的比較［n（%）］

2.4 藥物敏感試驗(yàn) 對(duì)于兒童感染肺炎克雷伯桿菌，阿莫西林已基本屬于耐藥狀態(tài)，復(fù)方新諾明與呋喃妥因近3年的敏感率正不斷下降。而其他常用抗菌藥物如哌拉西林他唑巴坦、氨曲南、頭孢曲松、亞胺培南、替加環(huán)素、頭孢西丁仍較敏感，可供選擇使用，見表2。在所有患兒中，發(fā)現(xiàn)有7例（4.5%）肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）。

表2 兒童感染肺炎克雷伯桿菌的藥物敏感率比較［n（%）］

2.5 抗菌藥物的選擇及預(yù)后 選擇青霉素類抗菌藥物的有99例（63.4%），30例（19.2%）患兒使用了頭孢類抗菌藥物，15例（9.6%）使用了阿奇霉素，7例（4.5%）考慮療效欠佳抗菌藥物升級(jí)為哌拉西林他唑巴坦，5例（3.2%）因藥物過敏等特殊原因換用亞胺培南，其余所有患兒首次經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物均有效，1周內(nèi)臨床表現(xiàn)得以好轉(zhuǎn)，2周內(nèi)隨訪無(wú)明顯并發(fā)癥顯現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)因肺炎克雷伯桿菌感染導(dǎo)致的全身膿毒、敗血癥、多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，所有患兒均預(yù)后良好。

3 討論

肺炎克雷伯桿菌是社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的重要細(xì)菌之一，可引起呼吸道、泌尿道、消化道、神經(jīng)組織等多系統(tǒng)的感染性疾病，嚴(yán)重時(shí)可引起膿毒血癥危及生命。據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó)肺炎克雷伯桿菌感染導(dǎo)致的成人社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎高達(dá)8.3%～15.4%［2］，近來(lái)肺炎克雷伯桿菌在兒童患者中的檢出率也在不斷上升，需引起重視［3］。本組156例兒童感染肺炎克雷伯桿菌，最常見的疾病表現(xiàn)為呼吸道感染（84.6%），且以幼兒人群為主，符合文獻(xiàn)報(bào)道［4-5］。幼兒因其呼吸道解剖特點(diǎn)，比如面部發(fā)育不足、鼻道相對(duì)狹窄、咽鼓管平直等，加之全身及局部免疫功能尚未發(fā)育完善，所以該年齡段患兒的呼吸道及其鄰近組織器官更易受到肺炎克雷伯桿菌的侵襲。除此之外，兒童尿路感染因其起病的隱匿性，臨床上容易被忽略，而本文提示的尿路感染亦僅有6例（3.8%）。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肺炎克雷伯桿菌感染泌尿道的報(bào)道并不少見，可達(dá)10.48%，僅次于大腸埃希菌，可能存在漏診，值得警惕［6］。

莢膜多糖是肺炎克雷伯桿菌重要的抗原成分，常見的高毒力肺炎克雷伯桿菌莢膜抗原血清型主要為K1型與K2型［7］，由于其侵染和遷徙形式與金黃色葡萄球菌類似，故在細(xì)菌培養(yǎng)證據(jù)出現(xiàn)前容易被忽略，此時(shí)炎癥指標(biāo)便可起到重要作用。本研究涉及的炎癥指標(biāo)主要包括WBC、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10五種，結(jié)果表明PCT有著比WBC、hs-CRP、IL-6、IL-10更好的敏感性，因此在疾病早期、細(xì)菌培養(yǎng)證據(jù)未明確之前，PCT檢測(cè)具有重要意義。IL-6、IL-10均屬于炎癥因子，通常認(rèn)為IL-6可以作為一種敗血癥早期階段的診斷指標(biāo)［8］。當(dāng)機(jī)體受到外部因素刺激后開始分泌IL-6，IL-6可促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖及分化、誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白的合成、還能有效促進(jìn)腫瘤壞死因子和IL-1誘導(dǎo)的惡病質(zhì)。而IL-10的作用與IL-6相反，通過抑制過度免疫反應(yīng)以維持機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)定［9-11］。患兒感染肺炎克雷伯桿菌后，機(jī)體免疫功能開始啟動(dòng)，炎癥指標(biāo)IL-6、IL-10發(fā)生變化，文獻(xiàn)有報(bào)道IL-6與PCT的協(xié)同檢測(cè)有助于早期識(shí)別細(xì)菌感染［12］，但其在患兒中的應(yīng)用尚無(wú)統(tǒng)一論斷，本研究結(jié)果僅提示可能存在一定的參考價(jià)值，值得擴(kuò)大樣本后進(jìn)一步研究。

隨著細(xì)菌被不斷篩選、抗生素的不合理應(yīng)用等因素的出現(xiàn)，肺炎克雷伯桿菌的耐藥問題正日漸突出。自1983年歐洲首次報(bào)告產(chǎn)ESBLs菌以來(lái)，世界各地均發(fā)現(xiàn)有流行，其中由肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)生的比例高達(dá)75%［13］。肺炎克雷伯桿菌的耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，主要與產(chǎn)生鈍化和滅活酶、OMP蛋白缺失或表達(dá)降低合并高產(chǎn)AmpC酶或ESBLs、主動(dòng)外排、靶蛋白表達(dá)缺失或數(shù)量下降等相關(guān)［14-16］，使其對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。2018年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)報(bào)道，肺炎克雷伯桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率高達(dá)25%，較2005年的3.0%有顯著上升［17］。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅有7例（4.5%）的肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)ESBLs，且尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)亞胺培南耐藥的病例，考慮與兒童人群的特殊性、樣本量較少等有關(guān)。研究表明，肺炎克雷伯桿菌對(duì)復(fù)方新諾明與呋喃妥因的敏感率近3年有下降趨勢(shì)，值得注意。復(fù)方新諾明因不良反應(yīng)多、生產(chǎn)廠家少，限制了其在患兒中的應(yīng)用。而呋喃妥因則不然，因其在尿液中的濃度高，故較多的被應(yīng)用于治療兒童反復(fù)尿路感染，但目前耐藥率卻有上升的趨勢(shì)，需引起足夠的重視。除此之外，兒童感染肺炎克雷伯桿菌的細(xì)菌耐藥問題雖尚未十分嚴(yán)重，卻仍需小心其敏感率的變化。

綜上所述，兒童感染肺炎克雷伯桿菌的臨床表現(xiàn)主要有咳嗽、鼻塞、流涕、咳痰、發(fā)熱、扁桃體II°及以上腫大、嘔吐、腹瀉、排尿哭吵及不適、精神反應(yīng)差、皮膚化膿樣變、耳部不適，最常見的疾病表現(xiàn)形式為呼吸道感染，但尿路感染亦需警惕以防漏診。血檢驗(yàn)指標(biāo)PCT具有更好的早期細(xì)菌識(shí)別作用。目前，感染肺炎克雷伯桿菌的患兒對(duì)兒童常用的抗菌藥物仍較敏感，但需警惕其敏感率的變化。在早期合理的使用抗菌藥物后，患兒預(yù)后良好，少有危重癥發(fā)生。