重癥肺炎后閉塞性細支氣管炎的危險因素分析

王衛 王文建

閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）于1901年首次報道并被命名為小氣道損傷相關的慢性炎癥氣流阻塞綜合征[1]，它是指直徑＜2 mm的小氣道損傷后炎癥及纖維化引起的慢性氣流阻塞的臨床綜合征[2]，可由重癥肺炎、結締組織病、心肺移植、骨髓移植、Stevens-Johnson綜合征、吸入或攝入有毒物質及藥物等因素引起，其中感染所致BO又稱感染后閉塞性細支氣管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO），在兒童中尤為常見[3-4]。PIBO的發病機制尚未完全清楚，治療效果差，預后不佳[1，4]，對患兒及家庭和社會造成極大影響。如果能早期識別和預測PIBO并積極干預，可改善其預后。因此，本研究回顧性分析PIBO在重癥肺炎階段的臨床特征及發生PIBO的危險因素，探討防治PIBO的措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月—2019年4月在深圳市兒童醫院因重癥肺炎住院并最終發生PIBO的患者為觀察組，PIBO的診斷標準參照文獻[3]。排除標準：（1）感染以外的病因引起的BO；（2）引起PIBO的重癥肺炎階段在外院住院、資料不完整；（3）隨訪依從性差或拒絕接受電話隨訪；（4）合并呼吸系統慢性疾病：支氣管哮喘、支氣管肺發育不良、先天性呼吸系統發育畸形、肺間質疾病，以及先天性心臟病等。以1∶2比例隨機選取同期因重癥肺炎住院，且未發生PIBO患者為對照組，重癥肺炎診斷標準參照文獻[5]。

1.2 觀察指標

查閱病歷，記錄以下指標。（1）基本情況：性別，發病年齡。（2）臨床特點：診斷為重癥肺炎時臨床癥狀及體征。（3）實驗室檢查：血氣分析、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、C-反應蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）、影像學（胸部CT或胸片）、病原學檢測（包括呼吸道病原免疫熒光、咽拭子、痰培養）、纖維支氣管鏡檢查。（4）治療及轉歸：住院天數、是否入住ICU、是否使用呼吸機、激素治療、人免疫球蛋白治療。對比兩組臨床資料。

1.3 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據的分析整理，計數資料以率（%）進行描述，組間差異用χ2檢驗；計量資料采用（±s）描述，組間比較用獨立樣本t檢驗分析。多因素相關性分析用二元Logistic回歸選擇進入模型分析，結果用校正后的優勢比（odds ratios，OR）和與之相應的95%可信區間（confidence interval，CI）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共檢索到84例BO，排除30例重癥肺炎階段的臨床資料不完整、5例為非感染后BO（1例滲出性多形紅斑，2例移植術后，2例原發性免疫缺陷病），最后49例PIBO納入研究，為觀察組，平均年齡（15.9±2.9）個月，其中發病年齡≤2歲45例（91.8%）；并隨機抽取同期診斷為重癥肺炎未發生PIBO為對照組98例，平均年齡（41.3±9.6）個月，其中發病年齡≤2歲12例（12.2%）。

2.2 觀察組的臨床特點

2.2.1 臨床癥狀和體征 所有觀察組患者均發熱、咳嗽49例（100%）；熱程（12.898±5.818）d，其中熱峰＜39.0℃者8例（16.3%），39.0～40.0℃者39例（81.3%），＞40.0℃者2例（4.1%）；氣促者19例（38.8%），入院時血氧飽和度＜92%者42例（85.7%），口唇發紺者18例（36.7%），鼻翼煽動、三凹征者19例（38.8%），濕啰音伴喘鳴音者18例（36.7%），濕啰音者28例（51.0%），喘鳴音者4例（8.2%），2例（4.1%）聽診肺部無體征；出院時肺部仍有啰音者28例（57.1%）。

2.2.2 實驗室檢查 入院時血氣分析提示出現呼吸衰竭23例（46.9%）。外周血白細胞（WBC）、血小板（PLT）、C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平見表1。單因素分析顯示，觀察組與對照組在性別男、發病年齡≤2歲、出院時肺部啰音、使用有創呼吸機、合并腺病毒、合并肺炎支原體、入住PICU這7項指標之間差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒各臨床資料比較及單因素分析

2.2.3 病原學檢查 49例中腺病毒26例（53.1%），肺炎支原體17例（34.7%）。其余病例檢出：EB病毒6例（12.2%），甲型流感病毒4例（8.2%），真菌3例（6.1%），百日咳、巨細胞病毒、肺炎鏈球菌各2例（4.1%），麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌各1例（2.0%）；陰性1例（2.0%）。

2.2.4 影像學特點 14例入院后3 d內行胸片或CT檢查，其中11例（78.6%）表現為間質改變（胸片為兩肺紋理增多，中內帶斑點狀影；CT為樹芽征或彌漫性顆粒網狀小結節影），3例（21.4%）表現為實變（單側或雙側肺大片實變，呈團簇樣性改變）。病程中33例行胸片或CT檢查，其中19例（57.6%）表現為實變，雙肺均有累及9例（47.4%）；肺不張6例（18.2%）；胸腔積液7例（21.2%）。出院前16例行胸片或CT檢查，其中11例（68.8%）肺實變均有不同程度吸收，4例（25.0%）仍有肺不張改變。見圖1。

圖1 重癥肺炎患者胸部影像學表現

2.2.5 治療及轉歸 49例均有吸氧。住院時長（19.796±4.046）d；入住PICU有31例（63.3%），使用有創呼吸機19例（38.8%）。在發熱期使用甲基潑尼松龍琥珀酸鈉（甲強龍，比利時輝瑞，國藥準字H20130301）25例（51.0%），其中16例（64.0%）是在熱程7 d后使用；在發熱期使用靜注人免疫球蛋白（上海萊士，國藥準字S10980061）28例（57.1%），其中有21例（75.0%）在熱程7 d后使用。行纖維支氣管管鏡檢查11例（22.5%），其中5例塑型性支氣管炎。重癥肺炎后最短46 d、最長300 d形成BO，形成時間（62.3±14.5）d。

2.3 PIBO的危險因素分析

為了進一步檢驗單因素有差異的7個觀察指標與是否發生BO的相關性，將單因素分析中有統計學意義的7項指標作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，性別男（χ2=4.856，OR=2.842，95%CI=1.122～7.195）、發病年齡≤2歲（χ2=7.879，OR=4.627，95%CI=1.588～13.485）、出院時肺部啰音（χ2=7.078，OR=3.457，95%CI=1.386～8.621）、使用有創呼吸機（χ2=6.086，OR=3.865，95%CII=1.320～11.317）、合 并 腺 病 毒（χ2=5.062，OR=2.750，95%CI=1.139～6.639）為發生PIBO的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 發生PIBO的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示，男性患兒，發病年齡≤2歲是重癥肺炎發生PIBO的危險因素。既往有報道提示，BO好發于嬰兒期，以男性患兒多見，與本研究結果相符[4，6-7]。引起PIBO的重癥肺炎以發熱、咳嗽，伴喘息、氣促為主要表現，肺部體征可聞及啰音，這些表現與普通肺炎無差異，但觀察組重癥肺炎的熱程更長，肺部啰音吸收慢，需要機械通氣，提示重癥肺炎臨床治療效果欠佳、肺部啰音吸收較慢時，需警惕發生PIBO。本研究資料顯示，發生PIBO的腺病毒肺炎，初期肺部影像主要表現為間質改變，逐漸進展為實變，治療后病灶有所吸收，這也是普通腺病毒肺炎影像的常見表現，提示可能無法單純通過影像預測是否發生PIBO。

觀察組感染腺病毒占53.1%，是首位病原。多項研究[1，6，8-12]顯示，腺病毒是PIBO的獨立危險因素，與本研究結果一致。腺病毒對肺部的損害通過侵入呼吸道后，引發炎癥反應，引起支氣管黏膜、肺泡壁水腫、增厚，導致管腔狹窄，而易發PIBO形成。肺炎支原體感染與PIBO也有密切關系[8，13-14]，本研究中肺炎支原體感染占36.7%，多因素Logistic回歸分析P=0.056，可能與樣本量較小有關。PIBO發病機制與氣道上皮細胞損傷和繼發成纖維細胞增生有關[15]，肺炎支原體感染可能引起氣道上皮細胞損傷和脫落，從而易感PIBO。

本研究顯示，使用有創呼吸機是PIBO的危險因素，而使用無創呼吸機差異無統計意義。有研究顯示，機械通氣是3歲以下患兒發生PIBO的獨立危險因素[6]。使用有創呼吸機一方面反映患兒肺部病變嚴重，另一方面也可能與機械通氣導致的機械性肺損傷有關。觀察組有超過一半使用糖皮質激素和人免疫球蛋白，提示糖皮質激素和人免疫球蛋白可能無法阻斷PIBO的發生。糖皮質激素在重癥肺炎患者中應用一直存在爭議，有研究認為糖皮質激素不能改變重癥肺炎的最終結局[16-17]；還有研究指出[18]在嚴重腺病毒肺炎伴乳酸脫氫酶、鐵蛋白、干擾素-γ和白介素-6升高的情況下，使用甲基強的松龍25 mg/（kg·d）沖擊療法，連續3 d，可緩解呼吸窘迫。值得注意的是，本研究資料超過1/3患兒在病程1周內使用糖皮質激素，提示早期用糖皮質激素可能也無法阻斷PIBO的發生，這有待進一步前瞻性研究證實。人免疫球蛋白是否能阻斷PIBO的發生，目前無資料。本研究中使用丙種人免疫球蛋白的患兒，75%在病程1周后使用，病程早期使用能否阻斷PIBO的發生值得進一步研究。

觀察組11例行支氣管鏡檢查，近一半有塑型性支氣管炎（5/11）。目前認為塑型性支氣管炎重要發病機制是存在支氣管感染、氣道黏液過度分泌，分泌物黏稠不能被有效清除[19]。而閉塞性細支氣管炎與各種原因導致的上皮細胞損傷，由于免疫反應介導，上皮細胞在修復過程中發生炎癥反應和纖維化[20]。在重癥肺炎中可以存在分泌物過度分泌而不能有效清除，同時可以存在氣道上皮細胞損傷，故重癥肺炎發生塑型性支氣管炎時需警惕PIBO[21-22]。

綜上所述，發病年齡≤2歲、男性兒童發生腺病毒重癥肺炎時，如肺部啰音吸收較慢，肺部影像大片實變伴胸腔積液、肺不張，尤其需要有創機械通氣時，應警惕PIBO可能。本研究樣本量較小，存在一定局限性，對于兒童重癥肺炎繼發PIBO的發病機制及危險因素分析仍需多中心、大樣本的研究。