維奈托克治療復發/難治急性髓系白血病的臨床觀察

嚴澤瑩, 孫海敏, 陳 鈺

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 血液科, 上海, 200025)

復發/難治急性髓系白血病(AML)患者預后差、治愈率低，異基因造血干細胞移植可能是治愈復發/難治AML的唯一方法，但能符合治愈條件的患者非常有限。難治AML的定義為: ① 經標準方案治療2個療程后無效的初治病例; ② 完全緩解(CR)后，經鞏固強化治療在12個月內復發者; ③ 12個月后復發但經常規化療無效者; ④ 2次或多次復發者; ⑤ 髓外白血病持續存在者。復發AML是指CR后外周血再次出現白血病細胞或骨髓中原始細胞>5%(除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因)或髓外出現白血病細胞浸潤。B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)是在淋巴瘤中發現的一種癌基因，維奈托克(venetoclax)作為首個上市的Bcl-2抑制劑，最初是用于治療淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者的一種靶向治療藥物。2018年, Bcl-2抑制劑venetoclax獲批可用于治療不適合接受強誘導化療的AML患者。本研究對14例復發/難治AML患者使用venetoclax聯合低甲基化藥物治療，觀察治療療效、安全性以及患者的耐受性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧本院病區2020年1月—2021年8月收治的14例復發/難治AML患者的臨床資料，均采用venetoclax聯合低甲基化藥物治療。所有患者行細胞形態學、細胞遺傳學以及免疫學檢查，根據《血液病診斷及療效標準》確診，符合復發/難治AML診斷標準。

1.2 治療方法

采用venetoclax 100 mg(第1天)、200 mg(第2天)、400 mg(第3～28天)的治療方案，其中10例患者聯合應用阿扎胞苷75 mg/m2(第1～7天)治療，另4例患者聯合應用地西他濱20 mg/m2(第1～5天)治療。28 d為1個療程，若遇骨髓抑制期較長的情況，酌情推遲1～2周后開始進行下一療程治療。

1.3 療效評估

參照國際協作組織關于AML的療效標準，在探索性研究中采用治療反應對患者的療效進行初步評估，主要分為形態學CR或形態學CR而血小板計數未完全恢復(CRi)、部分緩解(PR)、治療失敗，其中治療失敗包括耐藥、骨髓抑制期死亡、原因不肯定、形態學復發、分子或細胞遺傳學復發。評估結果以患者在治療期間獲得的最佳療效來分析。

1.4 隨訪

隨訪時間從疾病確診后初次治療之日起，截至2021年8月31日，通過醫院登記系統、電話、住院電子病歷系統等對患者進行隨訪。對隨訪期間死亡的病例，依據病例記錄或與家屬進行電話聯系以確認。

2 結 果

2.1 患者臨床特征

14例患者中，男6例，女8例; 年齡51～73歲，中位年齡63歲。14例患者均為復發/難治AML, 其中3例為難治AML, 2例為復發AML, 9例為復發且難治AML。所有患者中有7例為骨髓增生異常綜合征(MDS)轉AML患者, 1例為慢性粒單核細胞白血病(CMML)轉AML患者，這些患者在轉變為AML前均使用過低甲基化藥物治療，阿扎胞苷或地西他濱單藥治療。見表1。

表1 14例復發/難治AML患者的臨床特征及治療方案

2.2 治療效果

所有患者中位療程為3個療程(1～5個療程)，療效達CR及CRi者共5例, PR者3例，未緩解(NR)者6例。5例CR及CRi患者所用方案均為阿扎胞苷聯合venetoclax; 3例PR患者中, 2例采用阿扎胞苷聯合venetoclax方案, 1例采用地西他濱聯合venetoclax方案。截至隨訪結束，死亡7例，均為AML終末期疾病進展死亡，無治療相關死亡。14例復發/難治AML患者的染色體核型、基因突變情況及療效見表2、表3。

表2 14例復發/難治AML患者的染色體核型

表3 14例復發/難治AML患者的基因突變情況及療效

2.3 不良反應

所有患者治療后出現不同程度的骨髓抑制，其中10例出現3～4級血液學不良反應, 8例感染, 6例肺部感染, 1例血流感染, 1例腸道感染; 1例患者出現輕度肝酶升高，對癥處理后恢復正常; 其余患者均未出現心臟、腎臟、肝臟等其他臟器相關不良反應。

3 討 論

研究[1-2]表明，以venetoclax為基礎的方案治療復發/難治AML的緩解率可達30%～50%, 尤其是改善了移植后復發患者的治療結局。venetoclax聯合阿扎胞苷一線治療不適合強誘導化療AML患者的3期臨床研究[3]發現, venetoclax聯合阿扎胞苷治療能顯著提高重要基因突變亞組患者的緩解率。IDH1/2突變、FLT3突變、NPM1突變、TP53突變組患者的緩解率分別達到75.4%、72.4%、66.7%、55.3%, 相對于阿扎胞苷聯合安慰劑組，都有顯著提高。venetoclax聯合阿扎胞苷治療組中位生存期達14.7個月, CR及CRi率為66.4%, 阿扎胞苷聯合安慰劑組的中位生存期9.6個月, CR及CRi率為28.3%; 并且在獲得緩解率和緩解時間上都顯著優于對照組[4]。一項venetoclax臨床匯總分析[5]顯示，隨著治療療程的延長, CR患者的比率會繼續上升，分析所有獲得CR患者的緩解時機，有65.0%的患者是在2個療程達到CR, 而在4個療程后達到CR的比率為91.0%。若患者在治療后獲得明顯的血液學改善，即使療效未達到CR，也建議患者繼續venetoclax聯合低甲基化藥物治療[6]。在相關的臨床試驗[6]中，對于venetoclax治療早期獲得CR的患者，建議持續治療至疾病進展或發生不可耐受的毒性為止。

一項探討venetoclax的暴露與療效的研究[7]指出，日劑量在0～400 mg時, venetoclax的療效與劑量呈正相關，劑量越大則療效越強; 日劑量≥400 mg時, venetoclax療效并未隨劑量增高而明顯增強，提示400 mg足劑量應用可確保療效最大化。因此, 2021年venetoclax在中國上市后，使用相關治療方案的患者在耐受情況下，盡可能足劑量、足療程服用venetoclax, 以獲得最佳療效。對于有肝功能和腎功能損害的患者，相關的藥代動力學研究[8-9]顯示，輕中度肝功能損害患者無需調整劑量，重度肝損害患者建議減少50%的venetoclax劑量; 腎功能對venetoclax的表觀清除率無影響，年齡和體質量對于venetoclax的表觀清除率也無影響，無需調整劑量。venetoclax的不良反應主要集中在血液學不良事件和相關的感染[4]。本研究觀察到的不良反應也主要為骨髓抑制和化療后常見的肺部感染。另外，在藥物相互作用方面，由于CYP3A酶在消除venetoclax中起主要作用，與CYP3A抑制劑同時使用時會增加venetoclax暴露，為減少因藥物相互作用而導致的不良反應事件，需要根據采用的CYP3A抑制劑來調整venetoclax的劑量[10]。

在venetoclax對于AML的作用機制方面也有很多相關的研究。逃避凋亡是腫瘤細胞的重要特征之一[11]。惡性腫瘤細胞可通過多種機制來逃避凋亡，破壞Bcl-2家族蛋白平衡是主要機制之一，其中內源性凋亡途徑主要受Bcl-2家族蛋白調控[12-14]。Bcl-2蛋白過表達與多種血液系統腫瘤密切相關，在AML中Bcl-2高表達與化療效果不佳相關。venetoclax可選擇性地與Bcl-2結合，釋放促凋亡蛋白，啟動腫瘤細胞凋亡[14]。體外研究[15]顯示venetoclax對IDH1/2突變腫瘤細胞有效，也有研究[16]顯示venetoclax與FLT-3抑制劑對FLT-3突變腫瘤細胞有協同作用。臨床研究[17]證實，與健康人群相比, AML患者BCL-2表達顯著增高，且在CR的AML患者中, Bcl-2表達明顯下調，而在復發患者中表達再次上調。

從近年來的指南變化中可以看出，針對特定基因突變和某些泛瘤種的靶向治療的地位正在逐步提升。在眾多化療聯合靶向藥物治療AML的臨床試驗中，療效較為突出的靶向藥物包括Midostaurin、Nivolumab、venetoclax[18-22], 但耐藥的問題仍然不可避免[23], 期待未來對于復發/難治AML患者會有更精準的靶向藥物聯合化療的治療方案。