微生物與人類健康

●姚玉峰

作為地球上最早定居的生命體，微生物早在35億年前就出現在地球上。微生物不僅是后續各種高等生命體演化的前提，還是塑造地球無機世界和生命世界的關鍵因素。可以說，沒有微生物就沒有目前生機勃勃的地球。作為地球上數量最大的生命群體，微生物不僅參與人類生活的各個方面，更與人類健康關系密切，文章將從以下幾個方面介紹微生物如何與人類健康息息相關。

1 微生物分布廣泛

微生物種類很多，生長繁殖迅速，對環境有著非常強的適應能力，幾乎地球上的每個角落都有微生物的存在。除了自然環境之外，微生物也存在于人的皮膚、口腔、腸道中。特別是腸道，細菌總量更是高達100萬億，排出的糞便干重的1/3是細菌。

在嬰兒出生的時候，母親給嬰兒最重要的禮物之一就是菌群。經過母親的產道，大腸桿菌也會隨之進入身體腸道里，它是最早在腸道中定植下來的細菌。人們以前認為胎盤中是沒有細菌的。直到1982年科學家們第一次從胎盤中找到了需氧菌。之后有更多的科學家們通過高通量測序技術（NGS）檢測到胎盤中定植的各種各樣細菌，比如棒狀桿菌、放線菌、乳酸菌等。研究表明胎盤中的微生物與口腔中的微生物分布最為相似。胎盤中的原生菌有助于抵抗致病菌的入侵，另外胎兒在生命早期接觸微生物，可以有助于更好地建立免疫防御系統。

微生物甚至在腫瘤中也有定植。比如，結腸癌、乳腺癌、胰腺癌和多形性膠質母細胞瘤等中都發現了大量微生物的存在。腫瘤和微生物可能是一個互利互惠的關系，腫瘤中的厭氧壞境可能更適合一些微生物的生長，而微生物繁殖的過程又可以分泌一些代謝產物促進腫瘤的生長和遷移。

2 菌群與人體健康

人體腸道微生物是一個龐大復雜的群體，主要是由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，種類達1000種，產生數千種代謝產物。通過分離培養細菌的方法，科學家們發現了許多新的腸道細菌。但腸道中優勢細菌的生長掩蓋了少數細菌，所以基于培養的方法只能檢測到腸道中30%～50%的細菌。隨著1970年Sanger測序法的出現，16SrRNA測序分析技術被引入腸道菌群研究，隨后出現的高通量測序技術也使腸道菌群的研究進入了全新的組學時代。隨著研究不斷深入，人們逐漸認識到腸道菌群對人體健康起著舉足輕重的作用，被稱為人體“第九大系統”。

腸道菌群可以幫助人體解決腸道吸收不了的多糖、纖維素等，產生的多種代謝產物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、吲哚衍生物等）與人體代謝失調導致的疾病密切相關，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等。腸道菌群與人體的發育也息息相關，缺少這“第一菌”的剖宮產寶寶更易患炎癥性腸炎和肥胖等疾病。人體免疫系統的正常發育也離不開腸道菌群的“調教”，嬰兒經常使用抗生素會影響腸道菌群，從而使得患哮喘的風險顯著增高。腸道菌群甚至還可以通過“腸道菌群—腸—腦軸”影響到人類的大腦，它能通過神經、內分泌、代謝和免疫等各種途徑來控制中樞神經的發育和活動。神奇的是，腸道菌群甚至能根據其對食物的喜好，調節人類的生理和心理狀態，如自閉癥、抑郁癥以及阿爾茲海默病等也與腸道菌群有關。

3 微生物引起的感染

在自然界中廣泛存在著各種各樣的微生物，其中有很少一部分微生物可以侵入人體引起疾病，這些微生物被稱為病原微生物或病原體。而病原微生物侵入機體并生長繁殖從而引起的病理反應的過程，被稱為感染。能引發感染的病原微生物包括細菌、病毒、真菌和寄生蟲等。

細菌的感染非常常見。細菌通過表面一些特殊的結構黏附在體內，通過分泌侵襲性物質得以侵入組織器官并進行大量繁殖，最后通過產生毒性的代謝產物，造成組織器官的損傷。

相較于細菌具有自我繁殖的能力，病毒必須寄生在活細胞內進行復制增殖，因此相對來說，病毒比細菌更難被殺滅。以目前爆發的新型冠狀肺炎病毒（SARS-CoV-2）為例，到目前（2021年5月16日）為止，新冠疫情導致了全球超過1.6億人感染以及將近330萬人死亡，給世界經濟帶來巨大損失。SARS-CoV-2作為一種呼吸道傳播的病毒，當病毒成功感染人體肺泡細胞后，就會劫持原細胞的細胞功能，大量復制自身的遺傳物質并組裝成新的病毒，細胞破裂后會釋放更多的病毒去感染其附近的細胞。病毒很快就會感染整個肺組織，使其失去功能，患者如果得不到及時有效救治將會窒息而死。

4 微生物感染的診斷

對于感染性疾病而言，只有明確患者所感染的病原體才能開展準確的針對性治療。傳統的病原菌檢測方法是將從病人身上分離到的痰液、血液、組織等樣本用特定的培養基進行分離培養，通過形態學和生化實驗等方法鑒定病原菌的種類，這也是病原菌診斷的金標準。但病原菌培養常常需要幾天到幾周不等的時間，耗時較長，且容易漏查混檢，對于一些急性感染的病例無法給出及時準確的診斷。

臨床上通常還會結合血清學鑒定、分子生物學鑒定等多種方法來提高診斷的準確性。利用抗原—抗體結合的特異性反應，用已知病原菌抗原檢測患者血清中相關抗體的變化，或用含有已知特異性抗體的血清與細菌抗原反應，能夠幫助人們鑒定病原菌，這種方法即為血清學診斷。這種檢測方法特異性強、敏感性高，且簡便省時。

近年來病原體分子生物學檢測也得到了廣泛的使用。不同病原體具有特定的基因序列，通過鑒定病原體的特異性核酸序列來確定其種類，比分離鑒定和血清學診斷都更加特異和靈敏。例如，現在常聽到的新冠肺炎病毒核酸檢測，就是通過檢測人體樣本中是否含有新冠肺炎病毒的核酸來判斷感染與否。

然而，傳統的分子生物學方法只適用于鑒定已知的病原體，對于未知的病原體并不適用。近年來高通量測序技術的發展大大彌補了這一缺點，同時也在發現和控制感染性疾病方面發揮了重要作用。高通量測序無須分離病原體就能通過分析樣本基因序列來鑒定物種，例如，SARS-CoV-2最初就是通過高通量測序發現的。同時高通量測序也能準確追蹤和掌握不同地區的病毒起源和變異情況，對疾病的控制和針對性治療有重大意義。

5 感染性疾病治療

目前感染性疾病的治療主要依靠抗感染藥物。常用的抗細菌感染藥物主要是抗生素，針對病毒感染的藥物有干擾素和利巴韋林等。在抗真菌感染的藥物中，常用的有氟康唑和伊曲康唑等。對于結核分枝桿菌這類特殊病原菌感染，常用的藥物主要有異煙肼和利福平等。

1944年，青霉素問世，被廣泛運用于抗感染治療，挽救了無數人的生命。隨后科學家又陸續發現了很多新的抗生素。據估計，由于抗生素的使用，全人類的平均壽命增加了10歲。但是目前耐藥菌在世界各地的廣泛出現和傳播已成為一個重大的挑戰。特別是對多種抗生素具有耐藥性的細菌——超級細菌，對人類健康已造成極大的危害，這一問題必須引起足夠重視和應對。

隨著耐多藥病原菌的出現，開發合適的替代抗感染療法成為科學家研究的重點。其中噬菌體、植物揮發油、細菌素和抗體治療等手段被認為有一定發展前景。噬菌體是一種感染細菌的病毒，能夠特異性地裂解細菌。噬菌體療法最早應用于20世紀30年代，當時的人們用噬菌體治療皮膚損傷和腸道感染。但由于抗生素的問世，噬菌體療法被束之高閣。隨著病原菌抗藥性越來越嚴重，噬菌體治療技術又被人們使用。近年來，越來越多的臨床試驗研究表明噬菌體療法對于多重耐藥病原體的治療有著很好的效果。

6 微生物感染的預防

有些微生物會嚴重危害人類健康，一旦感染后果非常嚴重，因此預防此類微生物感染非常關鍵。在人類預防疾病這條漫長的道路上，疫苗的發明可謂是一個里程碑式的突破，為人類預防傳染性疾病提供了行之有效的措施。

疫苗是將病原微生物及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用分子技術制成的用于預防傳染病的免疫制劑。人類接種疫苗后，人體接觸到這種沒有傷害能力的免疫制劑后會激活免疫系統。當微生物再次入侵機體時，擁有記憶能力的免疫系統則會迅速識別微生物并清除病原體。

19世紀后，疫苗學開始蓬勃發展，制備出了狂犬疫苗、傷寒疫苗、霍亂疫苗、鼠疫疫苗等疫苗。隨著現代分子生物學技術的應用，疫苗研究進入了突飛猛進的發展階段，其首要成果是基因重組乙肝疫苗。雖然疫苗的發展與應用，已使多種人類傳染病在全球范圍內得到控制甚至消滅，但是很多傳染性疾病，如艾滋病、瘧疾和結核病等仍缺乏有效疫苗，可見疫苗的研發依舊任重而道遠。

如今，人類正面臨新型冠狀肺炎病毒的挑戰，相關疫苗的研發成為人類預防和控制新型冠狀肺炎病毒最有效的公共衛生干預措施。疫苗的開發是一個漫長復雜并且成本很高的過程。除了疫苗本身的研發制備外，為了確認疫苗的有效性和安全性，需要后期的動物實驗、臨床實驗、審批抽檢層層把關，最終才能投入使用。

7 微生物學發展及展望

感染性疾病將會一直伴隨著人類，因此，人類同各種病原體之間的斗爭不會停止。感染性疾病診斷、抗感染藥物開發和疫苗研制都離不開人類對微生物的深入了解?；蚪M學、微生物組學、宏基因組學等現代組學技術對微生物進行全面分析，將對人類科學研究起到不可估量的推動作用。比如，研究細菌免疫系統而發現的CRISPR（成簇的規律間隔的短回文重復序列），是細菌基因組內的一段重復序列。噬菌體把自己的基因整合到細菌染色體上，利用細菌細胞復制自己的基因。然而細菌為了清除外來的噬菌體基因，進化出CRISPR-Cas9系統，利用這個系統，細菌可以把噬菌體基因從自己的基因組上切除。目前該系統已經被應用于各種物種特別是真核細胞的基因編輯，稱為CRISPR/Cas9基因編輯系統，該技術具有精準、廉價、易于使用等特點，迅速成為生命科學最熱門的技術。

以了解微生物之間、微生物與其他生物、微生物與環境的相互作用為研究內容的微生物生態學、環境微生物、細胞微生物學，將在基因組信息的基礎上獲得長足發展，為人類的生存和健康發揮積極的作用。包括微生物生命現象的特性和共性必將更加受到重視，如生命起源與進化、物質運動的基本規律等，以及微生物實際應用問題，如新的微生物資源的開發利用，將成為能源、糧食的最理想的材料。