黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎的Meta分析和試驗序貫分析*

錢舒樂，俞赟豐，蘇思雅，張尉勤，簡維雄

湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

慢性萎縮性胃炎是由不同病因引起的胃黏膜病變，屬于常見消化系統疾病，呈局限性或廣泛性的胃黏膜固有腺萎縮、數量減少，伴有不同程度的胃分泌功能低下、幽門腺化生和腸化生，發作常伴胃部疼痛[1]，診斷主要靠胃鏡和胃黏膜活檢[2]。本病的病因和機制尚未完全明確，現代醫學認為多與幽門螺桿菌感染有關，故治療常采用三聯抗菌療法[3]或口服維霉素片。慢性萎縮性胃炎屬中醫學“胃痛”“痞滿”“吐酸”“惡心”“嘔吐”等范疇[4]，病因病機為飲食不節、憂思惱怒、情志抑郁、邪毒內侵等[5]，損傷脾胃致中氣耗傷，氣損及陽，故脾胃虛寒證較為常見，常治以溫中補虛、升陽益氣，黃芪建中湯加減為常用藥物[6]。

一項Meta分析指出，黃芪建中湯在治療慢性萎縮性胃炎中有較好的臨床效果[7]，然而因年代限制，該研究僅涵蓋5篇文獻，且試驗組干預措施中存在中藥和針藥并用的情況，故其療效評估有待商榷。本研究細化了文獻納入與排除標準，選取最新文獻，以黃芪建中湯加減為試驗組，常規西藥為對照組，采用Meta分析的方法進行療效評估。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索通過檢索中國知網、維普、萬方、Pubmed、Embase、The Cochrane Library數據庫，查找國內外期刊公開發表的有關黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎的臨床文獻，時間范圍為建庫至2020年8月。本研究選定的中文主題詞有：黃芪建中湯，慢性萎縮性胃炎。英文主題詞有：Chronic atrophic gastritis、Huangqi Jianzhong decoction、Astragalus Center-Fortifying deconction。

1.2 文獻納入標準資料類型要求為隨機對照研究。納入對象需符合慢性萎縮性胃炎的基本標準[8-10]，同時滿足試驗的基線資料可比。試驗方案中試驗組選擇黃芪建中湯加減，對照組選擇常規西藥治療，試驗組與對照組治療時間相同。結局指標為臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率以及復發率。

1.3 文獻排除標準試驗組聯合其他用藥或中醫治療；危重患者和特殊人群；重復發表的研究。

1.4 文獻質量評價首先，通過檢索式獲得目標文獻，采用Endnote軟件管理和篩選文獻。第一步，刪除重復的文獻；第二步，閱讀標題和摘要進一步刪除無關文獻；第三步，細讀剩余文獻全文，進行最終篩查，并確定最終的納入文獻。其次，采用資料統計表錄入基礎資料，內容包含：第一作者及發文時間、樣本例數、試驗組以及對照組的干預方法、總體療程和結局指標。再者，依據Cochrane標準進行文獻質量評價，評價指標為隨機方案、隱藏方法、干預策略的盲法、評價結果的盲法、結果的完整性以及選擇性報告等。

1.5 統計學方法采用Revman 5.3軟件對納入文獻數據進行Meta分析，其中二分類變量以相對危險度(RR)和95%置信區間(95%CI)為效應統計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析各項研究間的異質性，若P>0.1且I2<50%，表明研究間異質性較小，則選取固定效應模型(FE)進行分析；否則就選取隨機效應模型(RE)進行分析。采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析，若累計Z值達到TSA界值，則可作為確切證據。采用Stata 15.0軟件進行Harbord檢驗，若假設檢驗P>0.1，則不存在顯著發表偏倚。采用GRADEprofiler 3.6軟件對納入文獻的相關指標進行證據質量評價，根據Meta分析結果和證據質量評估推薦強度。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步檢測目標文獻302篇，剔除重復文獻69篇，通過閱讀題目初篩排除文獻197篇，通過閱讀摘要復篩排除文獻20篇，然后通過細讀文獻全文終篩排除文獻6篇，最終審核納入10項[11-20]符合條件的目標臨床研究。本次篩選納入的研究皆為中文文獻，總樣本量為1 698例，試驗組和對照組均為849例。具體目標文獻處理流程和篩查結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征本次研究參考符合條件的臨床研究文獻總計10篇[11-20]，時間范圍為2013年至2019年，目標文獻的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質量評價本研究納入的目標文獻經過細讀審核均符合隨機對照試驗要求，其中有3篇明確提出隨機方案，有1篇描述了隱藏方案，10篇文獻均未明確描述所進行的試驗為單盲或雙盲，10篇文獻研究數據結果均完整。應用Cochrane偏移風險評估，具體分析結果參見圖2。

圖2 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎Meta分析的偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床癥狀治愈率根據2篇研究[13，15]的數據，通過Q檢驗和I2檢驗提示，2篇研究數據之間異質性較小(P=0.71，I2=0%)，故運用固定效應模型合并分析。分析后的結果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，見圖3。

圖3 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床癥狀治愈率Meta分析

2.4.2 胃鏡檢查治愈率根據2篇文獻的研究結果[13，15]，通過Q檢驗和I2檢驗提示，2篇研究數據之間異質性較小(P=0.71，I2=0%)，故運用固定效應模型分析。分析后的結果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其胃鏡檢查治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，見圖4。

圖4 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎胃鏡檢查治愈率Meta分析

2.4.3 臨床癥狀有效率根據10篇文獻[11-20]的研究數據，通過Q檢驗和I2檢驗提示，10篇研究數據之間異質性較小(P=0.88，I2=0%)，故運用固定效應模型合并分析。分析后的結果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀有效率更高[RR=1.23，95%CI=(1.17，1.30)，Z=7.44，P<0.000 01]，見圖5。

圖5 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床有效率Meta分析

2.4.4 胃鏡檢查有效率根據9篇文獻研究結果[11-16，18-20]，通過Q檢驗和I2檢驗提示，9篇研究數據之間異質性較小(P=0.80，I2=0%)，故運用固定效應模型分析。分析后的結果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其胃鏡檢查有效率更高[RR=1.21，95%CI=(1.14，1.29)，Z=6.48，P<0.000 01]，見圖6。

圖6 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎胃鏡檢查有效率Meta分析

2.4.5 復發率根據2篇文獻研究結果[12，19]，通過Q檢驗和I2檢驗提示，2篇研究數據之間異質性較小(P=0.79，I2=0%)，故運用固定效應模型分析。分析后的結果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其復發率更低[RR=0.20，95%CI=(0.05，0.88)，Z=2.13，P=0.03]，見圖7。

圖7 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎復發率Meta分析

2.5 試驗序貫分析以臨床癥狀有效率為對象，設定I類錯誤概率α=0.01，II類錯誤概率β=0.1，期望信息值為RIS，依據納入數據估算試驗組及對照組陽性率。結果顯示，累計Z值在第3項研究時穿過TSA界值，因此臨床癥狀有效率可作為確切證據，見圖8。

圖8 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床癥狀有效率試驗序貫分析

2.6 發表偏倚評估將臨床癥狀有效率作為對象，以試驗組事件數和非事件數、對照組事件數和非事件數為依據，采用Harbord回歸法進行發表偏倚評估，結果提示不存在明顯的發表偏倚(P=0.11)。

2.7 證據質量GRADE評價選擇GRADEprofiler 3.6進行證據質量評估，評估結果表明，臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率的證據均為低，臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、疾病復發率的證據質量均為極低，推薦強度均為弱推薦，見表2。

表2 證據質量GRADE評價

3 討論

Meta分析結果顯示，黃芪建中湯加減與常規西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率等指標均更高，且疾病復發率更低。試驗序貫分析結果顯示，校正后黃芪建中湯加減治療后的臨床癥狀有效率仍然更高，因此可作為確切證據，即黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的有效性優于常規西藥。因全部研究中僅有1篇文獻提及藥物不良反應，該研究指出試驗組與對照組均無不良反應，但并未納入相關數據，所以安全性還有待檢驗，故未行安全性的Meta分析和試驗序貫分析。

根據GRADE評價系統顯示，上述指標中，有2項證據質量為低，3項證據質量為極低，推薦強度均為弱推薦，所以本項研究存在一定的局限性，大致有如下幾點：①所納入各項研究的原始文獻數據均來自中國，均為中文文獻，數據范圍和呈現形式較為單一；②本項研究總樣本量為1 698例，納入研究基數和樣本總量不大，結果可信度不高，有待擴大研究樣本數量深入探討；③本項目中有10項研究均未對其隱藏方案進行明確描述，故本次研究存在選擇性偏倚的可能性；④本項目有10項研究均未對各自方案的干預盲法和測量盲法進行明確描述，故本次研究具有實施和測量偏倚的可能性；⑤本項目涵括的各項研究中試驗組黃芪建中湯的具體藥物加減法存在差異，對照組所選用的西藥品種及療程等亦有些許差異，試驗組與對照組的具體干預措施均未能保持高度一致，以上存在的差異問題可在一定程度上影響分析結果的可信度；⑥慢性萎縮性胃炎是一種治療周期較長的慢性疾病，現有研究中最短療程為8周，最長療程為3月，缺乏長期療效的研究數據。

“虛勞里急諸不足，黃芪建中湯主之”，黃芪建中湯屬于經方，組成包括黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗、甘草、飴糖，具有溫中補氣、和里緩急之功效，主治脾胃虛寒、中氣不足證，臨床應用顯示該方隨證加減對脾虛所導致的各類疾病均有良好的療效。方中黃芪甘、微溫，歸脾、肺經，有補氣升陽之效；芍藥酸收，歸肝、脾經，可養血調經、柔肝止痛；桂枝辛、甘、溫，歸心、肺、膀胱經，有溫通經脈、助陽化氣之功；飴糖甘、溫，歸脾、胃、肺經，具補中益氣、緩急止痛之效；生姜、甘草、大棗合用，補中和胃、培補脾土；“急者緩之必以甘，不足者補之必以溫”，諸藥合用，顧護中焦脾胃之氣，脾胃健運有序，則諸虛自復。現有實驗研究認為，黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的機制如下：第一，抑制胃酸分泌，王美林等[21]研究發現，黃芪建中湯可以抑制胃酸分泌。第二，清除幽門螺桿菌，張煥萍[22]研究發現，黃芪建中湯可以有效清除幽門螺桿菌。第三，抗炎作用，劉月濤等[23]研究發現，黃芪建中湯通過抑制炎性因子水平，抑制炎癥反應。第四，胃黏膜修復作用，研究發現，黃芪建中湯能夠提高生長因子水平[24-25]，促進胃黏膜修復。

根據本次Mete分析及試驗序貫分析的研究結果，推薦將黃芪建中湯隨證加減應用于慢性萎縮性胃炎的臨床治療中，但本項研究因受納入研究文獻的數量、質量、覆蓋面及結局指標單一等因素的影響，該結論還有待更多循證醫學的證據。