黃芪桂枝五物湯不同劑量治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究*

劉曼曼，馮珍鳳，姜健，高俊鳳，陳見(jiàn)紡，胡春平，嚴(yán)軍

1.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201899； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致足部潰瘍、壞疽，甚至截肢[1-3]。目前DPN的發(fā)病機(jī)制不明，西醫(yī)缺乏針對(duì)性藥物[4-5]。中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證論治，取得較好療效。黃芪桂枝五物湯來(lái)源于《傷寒論》，用于治療血痹病。近年來(lái)，研究證實(shí)該方治療DPN療效明確[6-8]，但目前文獻(xiàn)對(duì)本方量效、藥效研究未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究分別用黃芪桂枝五物湯原方劑量(黃芪15 g，桂枝15 g，白芍15 g，生姜30 g，大棗4枚)、高劑量(正常劑量的1.5倍)，低劑量(正常劑量的0.5倍)干預(yù)DNP患者，通過(guò)觀察治療前后患者臨床癥狀、糖代謝指標(biāo)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及安全性指標(biāo)，探討黃芪桂枝五物湯不同劑量治療DPN的療效及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本試驗(yàn)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選取2016年6月至2019年12月本院收治的120例DPN患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量組、正常劑量組、高劑量組，每組各30例。對(duì)照組男14例，女16例；年齡(59.06±4.06)歲；糖尿病病程(10.57±4.56)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(1.99±0.45)年。低劑量組男16例，女14例；年齡(58.74±3.93)歲；糖尿病病程(10.79±4.83)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(2.04±0.44)年。正常劑量組男15例，女15例；年齡(58.57±4.43)歲；糖尿病病程(10.81±5.07)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(2.06±0.48)年。高劑量組男16例，女14例；年齡(58.66±3.88)歲；糖尿病病程(10.06±4.27)年；糖尿病周圍神經(jīng)病變病程(2.00±0.47)年。4組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理審查。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)糖尿病防治指南(2017版)》[9]中DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合氣虛血瘀證型[10]；年齡≥18歲，近3個(gè)月血糖控制平穩(wěn)，糖化血紅蛋白≤7.5%；對(duì)本研究知情同意。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重心肝腎功能異常者；其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)損害者；免疫系統(tǒng)疾病；急慢性感染。

1.4 治療方法所有患者均給予控制飲食、服用降糖藥和(或)胰島素等治療。對(duì)照組給予甲鈷胺片(南京海陵藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052325，規(guī)格：0.5 mg×20 片)，每次 0.5 mg，每日3次。連續(xù)治療12周。其余各組給予黃芪桂枝五物湯(按《金匱要略》原方比例11121.5)，由本院藥劑科統(tǒng)一煎制。正常劑量組每日給予黃芪桂枝五物湯正常劑量：黃芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大棗4枚；高劑量組給予黃芪桂枝五物湯正常劑量的1.5倍；低劑量組給予黃芪桂枝五物湯正常劑量的0.5倍。每日1劑，水煎服，分2次服。連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)①采用多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分量表(toronto clinical scoring system，TCSS)[11]評(píng)分：神經(jīng)癥狀，正常計(jì)0分，存在相應(yīng)癥狀計(jì)1分，共6分。神經(jīng)反射，包括踝反射及膝反射，正常計(jì)0分，減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分，雙側(cè)計(jì)分，共8分。神經(jīng)感覺(jué)功能，包括痛覺(jué)、溫度覺(jué)、觸壓覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)5項(xiàng)，正常計(jì)0分，異常計(jì)1分，共5分。②中醫(yī)證候積分[10，12]，主癥根據(jù)癥狀無(wú)、輕、重計(jì)分分別計(jì)0分、2分、4分；次癥根據(jù)癥狀無(wú)、輕、重計(jì)分分別計(jì)0分、1分、2分。③糖代謝指標(biāo)，治療前后分別檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)，餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。④采用RTH861型數(shù)字心腦肌電圖儀(德國(guó)Merck公司)檢測(cè)腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNVC)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerves conduction velocity，SNVC)。⑤安全性評(píng)價(jià)，治療前后分別檢測(cè)4組心電圖、肝腎功能、血常規(guī)、糞便常規(guī)，觀察不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]《糖尿病中醫(yī)防治指南》[14]制定。顯效：DPN臨床癥狀和體征基本消失，平均神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快超過(guò)5 m·s-1和(或)中醫(yī)癥狀評(píng)分減少≥90%；有效：癥狀和體征明顯改善，平均神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快 3～5 m·s-1和(或)中醫(yī)癥狀評(píng)分減少30%～90%；無(wú)效：癥狀和體征未見(jiàn)改善或明顯加重，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)改善。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較4組患者治療前FPG，2 hPG，HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，4組FPG，2 hPG，HbA1c水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，高劑量組、正常劑量組FPG，2 hPG，HbA1c明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低劑量組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較

2.2 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后TCSS和中醫(yī)證候評(píng)分比較4組患者治療前TCSS和中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組TCSS和中醫(yī)證候評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，高劑量組、正常劑量組TCSS和中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低劑量組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后TCSS和中醫(yī)證候評(píng)分比較 分)

2.3 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC比較4組患者治療前腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC較治療前均明顯增快，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，高劑量組、正常劑量組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC明顯快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低劑量組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNVC及SNVC比較

2.4 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床療效比較高劑量組有效率為93.33%，正常劑量組有效率為90.00%，均明顯高于對(duì)照組的63.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低劑量組有效率為66.67%(20/30)，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床療效比較 例

2.5 4組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者安全性指標(biāo)比較4組患者在研究期間肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)等無(wú)異常改變。

3 討論

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與代謝紊亂、免疫炎癥、氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙、神經(jīng)損傷再生障礙等有關(guān)[2]。早期診治DPN是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。西藥治療DPN的有效方法不多，并且總體效果不甚滿意[15]。

近年來(lái)，中醫(yī)治療DPN取得了較好的效果[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DPN病機(jī)為糖尿病日久，耗傷氣陰，陰陽(yáng)氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致，屬本虛標(biāo)實(shí)證，氣血虧虛為本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)[17]。黃芪桂枝五物湯首載于《金匱要略·血痹虛勞病脈證》，原方為：黃芪三兩、桂枝三兩、芍藥三兩、生姜六兩、大棗十二枚以上五味，以水六升，煮取二升，溫服七合，日三服。按漢代計(jì)量換算為現(xiàn)代劑量為：黃芪45 g，桂枝45 g，白芍45 g，生姜90 g，大棗60 g，黃芪桂枝白芍生姜大棗比例為11121.5，但具體每日用量無(wú)相關(guān)醫(yī)家研究。根據(jù)《后漢書(shū)·律歷志上》中記載用藥劑量，推算黃芪桂枝五物湯用量為黃芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大棗4枚，煎取湯劑，早、中、晚各1次，日3服為正常劑量組。黃芪桂枝五物湯具有益氣溫補(bǔ)經(jīng)絡(luò)，活血通痹之效。方中君藥黃芪，益氣培本，外可御邪，內(nèi)可護(hù)營(yíng)，為治肌膚麻木之要藥。桂枝溫經(jīng)，既能溫陽(yáng)，又能散邪，助黃芪補(bǔ)氣溫陽(yáng)，補(bǔ)血養(yǎng)血。黃芪得桂枝，則固表而不留邪，桂枝得黃芪，則邪散而不傷正，且使溫通之力大增。芍藥養(yǎng)血和血，益陰斂營(yíng)，與桂枝相配，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，共為臣藥。倍用生姜，助桂枝散外邪。大棗甘潤(rùn)，助芍藥和營(yíng)陰。 生姜、大棗相合，又可調(diào)和脾胃，二味共為佐使。五藥相合，使衛(wèi)陽(yáng)復(fù)，營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，則氣血得行，筋脈通利，肌膚得養(yǎng)，諸癥可除。仝小林院士曾在“理-法-方-藥”基礎(chǔ)上，提出“量效”理論，但目前關(guān)于該方面的臨床標(biāo)準(zhǔn)化研究報(bào)道較少，大多應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。本研究以黃芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大棗4枚作為正常劑量組，同時(shí)取高劑量，低劑量，干預(yù)DNP患者12周，結(jié)果證實(shí)3組均可有效改善肢體麻、涼、痛等癥狀，神經(jīng)癥狀、神經(jīng)感覺(jué)、神經(jīng)反射積分明顯降低，提示黃芪桂枝五物湯不同劑量均可有效改善DPN患者的周圍神經(jīng)功能，修復(fù)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)功能，并在一定范圍內(nèi)呈劑量相關(guān)性。