腹水濃縮回輸聯合抗感染治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究*

王本賢，李 偉，李東生，李 華

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是危害人類健康的世界性難題。全球約15%～25%慢性HBV感染者易進展為肝硬化或肝癌，失代償期乙型肝炎肝硬化患者5 a生存率僅達14%～35%[1]。腹水是肝硬化患者常見的并發癥，屬于肝臟疾病進展至失代償期的典型表現之一。通常，肝硬化存在腹水患者機體免疫功能低下，易出現自發性細菌性腹膜炎(PBC)等并發癥，住院病死率高達30%～50%[2]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉作為一種復合制劑，其中舒巴坦具有廣譜的抗菌活性，與頭孢哌酮聯合應用具有明顯的協同抗菌作用，療效是單用頭孢哌酮的4倍，已被臨床證實治療肝硬化并發腹水感染患者療效好[3]。腹水濃縮回輸作為一種治療技術，通過抽出腹水并進行透析和濃縮，再將其回輸至腹腔，可減輕腹腔壓力，減少蛋白丟失，優化內臟器官血液的動態交換，促進蛋白質入血，增強抗感染能力，也被臨床證實治療失代償期肝硬化患者療效顯著[4]。肝硬化患者存在腎素-血管緊張素(angiotensin，Ⅱ)-醛固酮(aldosterone，ALD)系統及細胞因子，特別是內皮素-1(endothelin-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平的變化。本研究應用腹水濃縮回輸聯合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，觀察了療效情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月～2020年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者140例，男76例，女64例；年齡為25～68歲，平均年齡為(47.6±5.9)歲。符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標準[5]，腹水感染診斷符合2012年美國肝病研究學會和2012年歐洲肝臟研究學會制定的關于肝硬化腹水感染的診斷標準[6,7]，其中肝功能Child-Pugh B級74例，C級66例。排除標準：①伴有代謝性、系統性和血液系統疾病；②并發其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性或藥物性肝損傷；③伴有癌性腹水或結核性腹水；④對研究中所用藥物過敏者；⑤患有精神病史；⑥妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為對照組70例和觀察組70例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組常規基礎治療，包括營養支持、護肝、利尿、輸注人血白蛋白等。給予對照組患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10970162)3.0加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，1次/12 h，持續治療2 w；觀察組在上述治療的基礎上，加用腹水濃縮回輸治療。使用北京偉力新世紀科技發展有限公司提供的WLFHY-500豪華型電腦腹水超濾濃縮回輸系統，待排空膀胱后連接心電監護，患者取平臥位，常規消毒皮膚，在左側或右髂前上棘與臍連線中外1/3處穿刺，插入導管，采用正壓泵控制抽出的腹水量，維持在180～230 ml/min，經導管濾過器將濃縮后的腹水直接回輸入患者腹腔。每次濾液量在3500～7000 ml，回輸液量為800～1500 ml，于1.5～2.5 h內完成治療，每周進行1～2次，持續治療2 w。

1.3 療效判斷[8]顯效：患者下肢浮腫、食欲不振、呼吸困難等情況顯著好轉，腹水顯著減少，尿量增加至每日1.0 L左右，治療后2 w內腹水生成量低于500 ml/d；有效：患者下肢浮腫、食欲不振、呼吸困難等情況明顯緩解，腹水有所減少，尿量增加至每天0.5～1.0左右，治療后2 w內腹水生成量低于1000 ml/d；無效：未達到上述標準。

1.4 檢測方法 使用美國貝克曼庫爾特公司提供的DXC800型全自動生化分析儀檢測肝腎功能指標(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)；采用放射免疫法檢測血清ET-1、血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)水平(南京信帆生物技術有限公司)；采用化學發光法檢測血清AngⅡ和ALD水平[博奧賽斯(天津)生物科技有限公司]；采用ELISA法檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8和IL-10水平(上海撫生實業有限公司)；采用顯色法檢測血清內毒素(lipopolysaccharide，LPS)水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用硝酸鹽還原酶法檢測血清NO水平(上海滬震生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療2 w末，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝腎功能指標比較 在治療2 w末，觀察組血清BUN和sCr水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組腎素血管緊張素系統相關指標比較 在治療2 w末，觀察組血清PRA、AngⅡ和ALD水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清白細胞介素水平比較 在治療2 w末，觀察組血清IL-10水平顯著高于(P<0.05)，而血清IL-6和IL-8水平顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

2.5 兩組血清LPS、ET-1和NO水平比較 在治療2 w末，觀察組血清LPS和ET-1水平顯著低于，而血清NO水平顯著高于對照組(P<0.05，表5)。

表2 兩組肝腎功能指標比較

表3 兩組血清腎素血管緊張素系統相關指標比較

表4 兩組血清白細胞介素水平比較

表5 兩組血清LPS、ET-1和NO水平比較

3 討論

失代償期肝硬化可出現一系列并發癥，如腹水、肝性腦病和SBP等，其5 a生存率不足50%[9，10]。乙型肝炎肝硬化患者易并發腹水感染，多因門脈壓顯著升高，腸道屏障功能受損，腸道通透性增加，致使在腸道內寄生的病原菌經淋巴或血行等途徑侵入腹腔，最終引起腹腔感染。肝硬化并發腹腔感染的病原菌以革蘭陰性桿菌最為常見，其中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，而革蘭陽性球菌僅占32.7%。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉作為頭孢哌酮和舒巴坦的復合物，兩者結合可增強對β-內酰胺酶的穩定性，提高抗菌效果，對包括流感桿菌、產氣桿菌、大腸桿菌等在內的革蘭陰性桿菌均具有較好的敏感性[11，12]。近年來，臨床研究發現腹水濃縮回輸治療失代償期肝硬化患者近期消退腹水作用顯著，可有效調節腎血管活性因子和腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善腎血流量[13-15]。

本研究在治療2 w末，觀察組血清PRA、AngⅡ、ALD及IL-6、IL-8、LPS和ET-1水平顯著低于對照組，而血清IL-10和NO水平顯著高于對照組，提示腹水濃縮回輸聯合抗感染治療能有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，降低血清縮血管物質水平，調節機體的炎性反應[16，17]。大量報道顯示，肝硬化腹水的形成與肝功能損傷、低白蛋白血癥和門脈高壓有關。有效循環血容量不足可導致腎損傷，大量腹水的產生會升高腹內壓，減少有效循環血量，引起腎血流量不足，致使腎小球濾過率降低，從而造成腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活和腎臟功能損傷[18-20]。腹水濃縮回輸可促進機體白蛋白和補體C3的重吸收，清除LPS等血管活性因子，維持水電解質平衡，增加有效循環血容量和腎臟血流灌注，通過調節PRA、AngⅡ和ALD水平，發揮對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的調控作用，緩解機體內炎癥反應，促使機體內環境逐漸趨于穩定。腹水濃縮回輸聯合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療可降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清LPS、ET-1和NO水平，緩解炎癥反應程度，改善腎功能，增加利尿。