卵巢不同側排卵對宮腔內人工授精妊娠結局的影響

王婉露，何曄，王逸冰，方媛，吳歡，賀小進，曹云霞，魏兆蓮

(安徽醫科大學第一附屬醫院婦產科，合肥 230022)

宮腔內人工授精(IUI)是指采用非性交方式將處理后符合標準的精液注入女性宮腔內，使精子和卵母細胞自然結合以達到使女性受孕的一種輔助生殖技術[1]。按照精子來源可分為來自丈夫的夫精人工授精(AIH)和來自第三方精子的供精人工授精(AID)。但至今IUI妊娠成功率仍在8%～22%之間難以突破，原因在于影響IUI妊娠率的因素繁多，如患者年齡、不孕年限、不孕類型、精液質量、體質量指數(BMI)、是否促排卵治療、患者基礎內分泌水平、子宮內膜情況以及人工授精的時間與技術操作等，其中也可能包括了卵巢不同排卵側。已有研究表明排卵側可能對卵母細胞的生育潛力產生影響，右側卵巢的卵母細胞比左側卵巢的卵母細胞受孕率更高；在接受輔助生殖助孕的患者中，右側卵巢在排卵及卵泡發育上也較左側有更高的反應性[2-3]。然而針對排卵側對IUI妊娠結局的影響，國內外的研究較少。因此本研究收集2019年1月至2020年12月于我中心行IUI治療患者的相關資料，對不同排卵側妊娠情況進行比較，旨在探討卵巢不同側排卵對IUI妊娠結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2019年1月至2020年12月因不孕癥在本院生殖中心行IUI治療的507對夫婦共825個周期的臨床資料。

納入標準：女方年齡≤40歲；經臨床綜合診斷，符合WHO不孕癥診斷標準；女方前期B超及子宮輸卵管碘油造影或宮腹腔鏡檢查證實子宮腔正常、至少有一側輸卵管通暢，且行IUI周期優勢卵泡側輸卵管通暢；男方精液檢查操作參照WHO第5版人類精液檢查與處理實驗手冊，術日前向運動精子總數不少于10×106/ml。

排除標準：未破裂卵泡黃素化患者；IUI日排卵期子宮內膜厚度<7 mm。

按照不同側排卵將納入周期分為左側排卵組(392周期)、右側排卵組(408周期)、雙側排卵組(25周期)。并根據IUI結局分為臨床妊娠組(153周期)與非臨床妊娠組(672周期)。

二、診療回顧

1.IUI方案：(1)女方月經規律及既往排卵正常者，行自然周期IUI：月經周期第10日左右開始行經陰道超聲和有關激素水平聯合監測卵泡生長發育，至優勢卵泡直徑達到14 mm時，每日監測卵泡直徑及尿黃體生成素(LH) 峰，待出現LH峰行排卵前IUI，并于次日開始陰道超聲繼續監測排卵，若確定卵已排，則行排卵后IUI；或卵泡直徑大于20 mm當日注射HCG 5 000～10 000 U，于注射后24～48 h陰道超聲監測排卵，行排卵前后2次IUI。(2)既往月經不規律、卵泡發育障礙或多次自然周期未孕者根據患者不同情況行促排卵IUI：采用來曲唑(LE)、克羅米酚(CC)、人絕經期促性腺激素(HMG) 或聯合方案促排卵治療，具體用藥根據個人體質調整用量。自月經周期第10日左右開始行經陰道超聲和有關激素水平聯合監測卵泡生長發育，至優勢卵泡直徑達到14 mm時，后續處理同自然周期。

2.精液處理：用于IUI的精子均經洗滌分離處理，前向運動精子總數不低于10×106/ml；用于AID的冷凍精液，復蘇后前向運動精子率不低于40%。

3.黃體支持及妊娠確認：B超確定排卵后行黃體支持，予以口服黃體酮或地屈孕酮14 d。IUI術后14～16 d來院測血β-HCG。若β-HCG陽性(≥10 U/L)，則IUI術后第35天行B超檢查，見孕囊和原始心管搏動確定為臨床妊娠(包括異位妊娠)。

三、臨床觀察指標

患者一般資料包括年齡、不孕類型、不孕年限、BMI、基礎激素水平、雙側卵巢體積及基礎竇卵泡計數(AFC)；IUI方案相關資料包括周期方案、精子來源及處理后前向運動精子比例、IUI日子宮內膜厚度、排卵前卵泡直徑、妊娠結局。

四、統計分析

結 果

一、基本資料

本研究共納入507對接受IUI治療的夫婦共825個周期的臨床資料。其中臨床妊娠153周期(18.55%)，活產142周期(17.21%)，早期流產11周期(1.33%)，雙胎妊娠6周期(0.73%)。

二、IUI妊娠結局影響因素分析

1.根據是否臨床妊娠分組分析：臨床妊娠組153周期，非臨床妊娠組672周期。統計結果顯示，兩組間年齡、不孕年限、不孕類型、IUI方案、精子來源及IUI日處理后前向運動(PR)精子比例、基礎激素(LH、P)水平、排卵側比較，均無統計學差異(P>0.05)；臨床妊娠組BMI、基礎FSH水平、排卵前卵泡直徑、IUI日內膜厚度均顯著高于非臨床妊娠組(P<0.05)(表1)。

表1 臨床妊娠組與非臨床妊娠組差異性比較[(-±s)，n(%)]

2.按排卵側分組分析：將納入周期按照排卵側分為左側排卵組(392周期)、右側排卵組(408周期)及雙側排卵組(25周期)。3組患者間年齡、不孕年限、不孕類型、IUI日子宮內膜厚度、精子來源及IUI日處理后PR精子比例、基礎激素水平(LH、FSH、P)、排卵前卵泡直徑及左側AFC比較均無統計學差異(P>0.05)。臨床妊娠率組間比較，雙側排卵組(20.00%)>右側排卵組(18.63%)>左側排卵組(18.37%)，但尚無統計學差異(P>0.05)；3組間早期流產率亦無統計學差異(P>0.05)；雙側排卵組多胎妊娠率(60.00%)顯著高于單側排卵組(總體2.03%，其中左側1.39%、右側2.63%)(P<0.05)(表2)。

表2 不同排卵側組間差異性比較[(-±s)，n(%)]

三、Logistic回歸分析不同排卵側對IUI妊娠結局的影響

為研究排卵側不同對臨床妊娠的影響，我們將排卵側納入單因素Logistic回歸方程，結果顯示排卵側與妊娠結局無統計學意義上的關聯性：與右側排卵相比，左側排卵臨床妊娠率[OR=0.92，95%CI(0.33，2.52)，P=0.86]、雙側排卵臨床妊娠率[OR=0.90，95%CI(0.33，2.48)，P=0.84]均無顯著性差異。

為控制混雜偏倚，本研究進一步將單因素分析P<0.25的因素(BMI、內膜厚度、基礎FSH水平、排卵前卵泡直徑、左側AFC、右側AFC)作為協變量納入多因素Logistic回歸方程。在調整上述影響因素后，結果顯示不同排卵側與臨床妊娠不存在統計學關聯：與右側排卵相比，左側排卵臨床妊娠率[OR=0.82，95%CI(0.29，2.30)，P=0.71]及雙側排卵臨床妊娠率[OR=0.83，95%CI(0.30，2.32)，P=0.72]均無顯著性差異(表3)。

表3 不同排卵情況對妊娠結局影響的logistic回歸分析

討 論

在人類輔助生殖技術中，盡管IUI與IVF/ICSI相比，其臨床妊娠率較低，但因其更接近于自然妊娠，且具有簡單、經濟、創傷小的優點，故仍有其獨特的臨床價值，并常常在臨床上作為IVF前的最后嘗試。諸多研究表明，女方年齡、不孕年限、不孕類型、治療方案、基礎激素水平等因素對IUI妊娠結局有不同程度的影響[4-5]，但目前針對卵巢不同側排卵周期的IUI妊娠結局是否不同的臨床研究較少，且結論并不統一。本研究在中國人群中對不同排卵側與妊娠結局關系進行探索，以期對臨床IUI工作提供一定參考。

統計數據表明，在825個IUI周期中，包括右側排卵組408周期(49.45%)、左側排卵組392周期(47.52%)、雙側排卵組25周期(3.03%)，其中右側和左側排卵大致相當。諸多研究表明，在人類、恒河猴及多數哺乳動物中，都有著右側排卵的偏好性[6-7]。2000年Fukuda等[2]對856名正常女性及不孕女性排卵規律及卵母細胞生育潛能的一項回顧性研究中也發現在育齡期婦女中，右側卵巢排卵率比左側更高(55% vs. 45%，P<0.05)，但是機制尚不明確。女性卵巢發揮其正常功能的先決條件是卵巢血液供應充足。解剖學上，左右卵巢從等效的卵巢動脈接受動脈供血，但靜脈引流方式不同，右側卵巢靜脈直接流入下腔靜脈(IVC)，而左側卵巢靜脈流入左腎靜脈，后者又流入IVC。有學者認為充足的血液供應會增加促性腺激素以及氧氣和營養物質向靶細胞的輸送，從而促進更有效的卵泡生長[3]。此外，有研究表明在重量、蛋白質和DNA含量方面，人類兩性胎兒右側的性腺比左側的更發達；而且與睪丸的情況相比，卵巢中的差異大兩倍[7]。因此，右側更高的排卵率可能是右側卵巢更有效的血管灌注，以及胎兒階段建立的形態差異使右側卵巢有著更大的基礎卵泡池導致。本研究中左側和右側卵巢排卵率相當，這可能與納入研究病例數與周期數的局限性相關，今后尚需要大樣本、多中心研究來進一步驗證。

左側卵巢與右側卵巢排卵的臨床妊娠率在本研究中亦無統計學差異(18.37% vs. 18.63%，P>0.05)。2000年及2006年Fukuda等[2，8]相繼發表研究稱，來自右側的卵母細胞比左側更易于懷孕，具體表現為接受自然周期IUI和自然周期IVF治療的不孕婦女右側排卵的妊娠率(分別為13%和10%)明顯高于左側(分別為9%和6%)，但其潛在機制亦尚不清楚，可能與右側卵巢上的黃體會增加雌二醇和睪酮的輸出有關；并且研究發現在接受自然周期IUI及自然周期IVF治療的患者中，連續兩個周期由左側卵巢排卵轉向右側卵巢排卵可增加懷孕的機會，但是關于為何右側卵巢排卵形成的胚胎著床潛力增強的潛在機制和原因尚不清楚。多個研究[3，9-10]認為，由于右側卵巢與左側卵巢相比，局部盆腔因素存在著解剖差異，使得右側卵巢能獲得更好的血供，從而更有效的血管化并得到更好的營養物質。然而與上述結論不一致的是，在2008年的一項對789名接受IVF或ICSI治療的卵巢健康的患者進行的前瞻性研究表明，右側卵巢反應雖優于左側卵巢反應，然而其妊娠率和植入率相似[9]。2019年一項納入100名接受輔助生殖治療的不孕婦女的前瞻性研究也表明，雖然右側卵巢排卵者優質卵母細胞數量和卵母細胞受精率均較左側卵巢排卵者高(P<0.001)，但左右卵巢排卵者獲卵率和卵裂率并沒有顯著差異[10]。也有學者認為接受輔助生殖治療的患者左右側卵巢反應性并無明顯差異[11]。但是現有研究仍多局限于回顧性研究，左右側卵巢排卵是否影響IUI臨床妊娠率仍有待前瞻性研究驗證及探究其潛在機制。

本研究中，與單側排卵組相比，雙側排卵組臨床妊娠率(20.00%)高于單側排卵組(左側18.37%，右側18.63%)，這可能與排卵個數增多，提高了卵母細胞受精的概率有關。但本研究雙側排卵組周期數較少，其提高妊娠率的臨床證據并不充分，有待后續大樣本研究進一步證實。與先前普遍認為的促排卵治療可以提高IUI的臨床妊娠率[12]不同，本研究中促排卵治療并未顯著提高臨床妊娠率(自然周期17.23% vs. 促排卵周期20.05%，P>0.05)，反而多胎妊娠率顯著提高(雙側組60.00% vs. 左側組1.39%、右側組2.63%，P<0.05)。這也與吳蕓等[13]觀點一致，考慮為促排卵治療患者周期內成熟卵泡數目多于自然周期，而多卵泡同時發育是導致多胎妊娠的重要原因。提示在臨床IUI治療工作中，應謹慎采用促排卵治療，根據病因針對性采用促排卵治療方案，避免同周期多卵泡同步發育，若治療周期多個卵泡同時發育，優勢卵泡≥3個時則建議患者取消周期，以減少卵巢過度刺激綜合征(OHSS)及多胎妊娠的發生，降低妊娠期母胎并發癥的發生風險。

輸卵管功能也是影響IUI妊娠率的一大重要因素。傳統觀念和研究表明輸卵管梗阻側優勢卵泡行IUI會影響IUI妊娠率[14]，因此在本研究中排除輸卵管梗阻側優勢卵泡發育周期，僅探究輸卵管通暢側優勢卵泡發育周期及雙側輸卵管均通暢周期。然而，近期一項研究表明梗阻輸卵管同側卵巢排卵的患者行IUI術后可獲得與通暢輸卵管側卵巢排卵患者相似的妊娠結局[15]，表明梗阻輸卵管側卵巢排出的卵母細胞可被對側通暢的輸卵管“拾取”。進一步研究認為僅輸卵管異常側有優勢卵泡，異常的情況為近端梗阻時，可以繼續本周期IUI；若異常的情況為通而不暢或遠端阻塞時則建議取消本周期IUI[14]。而我中心常規行IUI的指征中對僅輸卵管梗阻側優勢卵泡發育的患者，建議取消周期，因此缺乏相應數據統計。我們期望在今后IUI中納入此部分人群，為進一步深入研究卵巢不同側排卵與IUI妊娠結局的關系做出貢獻。

此外，在本研究納入的可能影響IUI妊娠結局的因素包括BMI、內膜厚度、基礎FSH水平、排卵前卵泡大小等。據先前研究[16-17]可知，超重和肥胖可能會通過影響卵母細胞質量、胚胎質量及子宮內膜容受性進而影響妊娠結局。Palatnik等[18]2012年的一項研究表明，當排卵前卵泡大小接近最佳時，較厚的子宮內膜會導致更高的妊娠率，且子宮內膜厚度與卵泡大小呈正相關。本研究中也顯示妊娠組IUI日內膜厚度顯著高于未妊娠組[(10.93±1.94) mm vs.(10.49±1.79) mm]，且妊娠組排卵前卵泡直徑顯著高于未妊娠組[(19.67±4.38) mm vs.(19.08±2.30) mm]。另外于魯華等[19]認為，基礎FSH水平與妊娠率呈負相關，而年齡增長是基礎FSH水平增高的主要原因。本研究中妊娠組基礎FSH為(7.23±2.13) U/L，未妊娠組為(6.78±1.76) U/L，考慮為納入周期的女性平均年齡在妊娠組高于未妊娠組所致[(28.84±3.32)歲vs.(28.70±3.56)歲]。本研究中，女性年齡對IUI妊娠率并無顯著影響，可能與本中心行IUI助孕患者整體較年輕[平均年齡(28.72±3.51)歲]，且年輕患者更愿意在IVF前嘗試若干周期的IUI助孕有關。由于IUI妊娠的影響因素眾多，在臨床工作中，應準確評估患者的基本情況進行個體化治療，合理應用人工授精并及時調整，改行其他助孕方式。

綜上所述，當卵巢只有單側有優勢卵泡發育時，左側或右側排卵對IUI妊娠結局影響不大；當雙側均有排卵時，雙側排卵臨床妊娠率較單側排卵組提高，但多胎妊娠率亦顯著增加。但由于雙側排卵組臨床周期數較少，其支持增加臨床妊娠率的臨床證據仍待后續大樣本研究證實。因此，臨床上行IUI治療的患者僅有單側排卵周期時，在其他條件充分時則均可行IUI，且臨床妊娠率并無顯著差異；有雙側卵巢排卵時，應告知患者多胎妊娠風險，是否行IUI視情況而決策。

考慮本研究納入人群的樣本量有限且為回顧性研究，導致研究結果可能存在一定偏倚。后續研究應進一步完善實驗設計，如開展臨床前瞻性大樣本研究。另外本研究也未納入其它可能影響IUI結局的潛在混雜因素，如扳機情況、具體輸卵管通暢程度以及已行IUI周期數等，這些有待于在未來工作中進一步研究。