低分子肝素與常規西藥治療先兆流產有效性和安全性的Meta分析

王璐，夏軍龍*，張毅

(1.陜西省核工業二一五醫院，咸陽 712046；2.西安理工大學校醫院，西安 710048)

先兆流產，是指妊娠28周以前出現的陰道少量出血，常伴有腹痛或下腹痛[1]。盆腔檢查子宮大小與孕周相符，胎膜完整，宮口未開，無妊娠物排出。若癥狀加重，可能發展為妊娠終止[2-5]。低分子肝素是一種廣泛應用的抗凝劑，以其高生物利用，無需實驗室監測，不會引發嚴重出血等優點，在妊娠合并抗磷脂綜合征、胎兒生長受限等方面有較好的效果。目前在我國已有將其應用于先兆流產治療的報道，但例數較少。本研究通過檢閱低分子肝素與其他西藥治療先兆流產的臨床對照文獻[6-22]，對符合標準的納入文獻進行 Meta 分析，對其療效和安全性進行客觀系統地評價，現將結果報告如下。

資料與方法

一、文獻檢索及文獻納入/排除標準

全面檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫以及PubMed數據庫，檢索時間為建庫至2020年3月。中文檢索詞包括低分子肝素或低分子肝素鈉或低分子肝素鈣和先兆流產或流產或先兆性流產；英文文獻檢索詞設定為：low molecular weight heparin OR low molecular weight heparin sodium OR low molecular heparin calcium AND threatened abortion OR abortion OR threatened abortion。

納入標準：(1)文獻類型屬于隨機對照試驗；(2)研究對象是結合臨床檢查診斷為先兆流產患者；(3)干預措施中，對照組采用常規西藥治療，治療組采用低分子肝素聯合常規西藥治療；(4)結局指標包括低分子肝素對于先兆流產的治愈率、血小板計數、纖維蛋白原、D-二聚體水平和不良反應發生情況，以上任意一條符合即可納入。

排除標準：(1)動物實驗、綜述、重復文獻等；(2)非先兆流產患者；(3)數據不完整；(4)入選文獻的基線資料不相似。

圖1 文獻檢索流程及結果

二、研究方法

采用 Cochrane 評估偏倚風險工具進行文獻質量評價。Cochrane 評估偏倚風險工具包括隨機分組、方案隱匿、盲法、選擇性報告研究結果、其它偏倚來源。針對每一項研究結果，對此6項內容每一方面的偏倚風險均有“高”、“不清楚”、“低”3 個等級，如遇分歧交由第三方裁定。

三、統計學分析

采用Rev Man 5.3 軟件進行Meta分析，二分類變量用比值比(OR) 表示，連續型變量用權重的均差(SMD)表示，兩者均用95%的可信區間(CI) 表達。Q檢驗分析異質性，若各研究間的異質性較小(P>0.10，且I2<50%)，使用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性(P≤0.10，或I2≥50%)，使用隨機效應模型進行 Meta 分析。采用漏斗圖展示潛在的發表偏倚，圖形呈對稱的倒漏斗狀提示發表無偏倚。敏感性分析通過逐一排除法進行，以評價結果的穩定性和可靠性。

結 果

一、納入研究特點

本文最終納入隨機對照試驗文獻17 篇[6-22]，均為中文文獻，涉及患者1 839例，其中治療組915例，對照組924例。所有患者均符合先兆流產的診斷標準并被診斷為先兆流產，對照組為常規西藥治療，治療組為低分子肝素聯合常規西藥治療，用藥療程5～35 d。文獻基本信息見表1。

表1 納入研究特征表

二、偏倚風險

納入隨機對照實驗17篇，其中5篇[9，11，15，19，22]采用了正確的隨機數字表法，故此5篇文獻因隨機分配方法產生的偏倚風險為“低風險”；其余12篇僅提到隨機或未提及具體的分配方法，故此12篇文獻因隨機分配方法產生的偏倚風險為“不清楚”。17篇文獻均未提及分配隱藏和盲法，因此選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚皆均為“不清楚”。17篇文獻均未出現數據缺失，因此結果數據的完整性評價為“低風險”；其他偏倚方面，17 項研究均被評價為“不清楚(圖2)。

圖2 偏倚風險圖

三、Meta分析結果

1.總有效率：共納入12項研究，共1 235例患者，各研究間無明顯異質性(P=0.94，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥治療先兆流產的總有效率高于常規西藥治療，其差異具有統計學意義[OR=4.00，95%CI(2.74，5.85)，P<0.001](圖3)。

圖3 低分子肝素聯合常規西藥與常規西藥治療先兆流產總有效率比較

2.不良反應：共納入10項研究，共1 209例患者，各研究間無明顯異質性(P=0.65，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥治療先兆流產的不良反應發生率低于常規西藥治療，其差異具有統計學意義[OR=0.46，95%CI(0.30，0.71)，P<0.001](圖4)。

圖4 低分子肝素聯合常規西藥與常規西藥治療先兆流產不良反應發生率比較

3.血小板水平：共納入3項研究[7，9，18]，各研究間無明顯異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥可顯著降低先兆流產患者血小板水平[MD=-15.71，95%CI(-22.17，-9.26)，P<0.001](圖5)。

圖5 低分子肝素聯合常規西藥與常規西藥治療先兆流產血小板水平比較

4.纖維蛋白原水平：共納入3項研究[13，17-18]，各研究間存在明顯異質性(P<0.001，I2=99%)采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥可顯著降低先兆流產患者纖維蛋白原水平[MD=-0.11，95%CI(-0.38，-0.16)，P<0.001](圖6)。

圖6 低分子肝素聯合常規西藥與常規西藥治療先兆流產纖維蛋白原水平比較

5.D-二聚體水平：共納入3項研究[7，9，18]，各研究間無明顯異質性(P=0.40，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥可顯著降低先兆流產患者D-二聚體水平[MD=-0.25，95%CI(-0.31，-0.20)，P<0.001](圖7)。

圖7 低分子肝素聯合常規西藥與常規西藥治療先兆流產D-二聚體水平比較

四、發表偏倚分析

以總有效率的結局指標做漏斗圖，發現圖有缺口且不對稱，可能由于納入的文獻均為中文研究，結果均為陽性存在發表偏倚，或因納入的研究方法學質量參差不齊，因此可能存在發表偏倚(圖8)。

圖8 總有效率漏斗圖

討 論

先兆流產在臨床上的發病率達15%，且大部分為早期流產，血液高凝狀態是導致先兆流產的重要因素之一。血漿粘滯度升高可使機體內血小板快速聚集，血小板數量增加，從而加速血栓形成，纖維蛋白原和活化因子在纖溶酶作用下水解產生D-二聚體，從而導致機體處于高凝狀態并繼發纖溶亢進狀態，凝血纖溶的失衡可導致胎盤缺血，子宮胎盤血栓形成，從而引發流產[23-25]。因此，通過抗凝治療，改善凝血功能，可提高先兆流產的治療效果，從而改善妊娠結局，緩解患者病痛。

低分子肝素作為一種抗凝劑，一方面能使機體抗凝血酶Ⅲ活性增強，減小胎盤局部血管阻力，降低血液黏度，從而改善血液高凝狀態；另一方面，低分子肝素還可阻斷纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，增強胎盤血液灌注，改善先兆流產患者宮腔血液循環狀況，最終達到促進胚胎生長發育的作用[26-27]。血漿纖維蛋白原是凝血系統中的中心蛋白質，是血漿中含量最高的凝血因子，其水平高低可以體現機體內的凝血狀態。D-二聚體為交聯纖維蛋白經纖溶酶水解后的一種特異性降解產物，其在機體水平升高則提示體內纖維蛋白溶解活性增強[28-29]，目前已用于多種血栓性疾病的輔助診斷，D-二聚體血漿中水平增高說明存在繼發性纖溶過程。在先兆流產患者中，存在一組異源性的自身抗體—抗心磷脂抗體，這些抗體可以介導激活血液高凝狀態，形成多發性胎盤血栓和螺旋動脈血管病變[30]。本研究Meta結果提示，降低血小板水平可以治療先兆流產。血小板雖然也能反映機體高凝狀態，但影響因素較多，不及D-二聚體敏感[31]。

本研究通過Meta分析對17篇治療先兆流產的研究數據進行了合并和定量分析，結果顯示，低分子肝素聯合常規西藥治療先兆流產的總有效率優于單純西藥治療先兆流產。不良反應方面，低分子肝素聯合常規西藥治療先兆流產不良反應發生率顯著低于單純西藥治療組；且低分子肝素聯合常規西藥可顯著降低先兆流產患者血小板、纖維蛋白原、D-二聚體水平。低分子肝素聯合常規西藥治療先兆流產的療效和安全性的系統評價具有一定臨床參考性，但是由于納入文獻均為中文文獻，文獻質量不高、納入文獻樣本量較小，存在一定的選擇偏倚，上述結論尚需開展更多研究予以充分證實。