一例17q12微缺失綜合征胎兒的遺傳學分析

李燕青，傅婉玉，王元白，江矞穎，蘇景明，莊建龍

(福建省泉州市婦幼保健院兒童醫院產前診斷中心，泉州 362000)

胎兒腎臟回聲增強的原因包括染色體非整倍體疾病(主要是18、13-三體綜合征)及微缺失綜合征、病毒感染和腎臟的正常變異，以及少見的微量元素代謝異常等[1-2]。對產前超聲提示胎兒腎臟實質回聲增強應完善染色體及系統結構超聲檢查隨訪[3]。隨著產前超聲篩查技術和染色體微陣列技術在產前的不斷應用，越來越多的研究證實胎兒腎臟回聲增強與17q12微缺失綜合征有關，其中腎實質回聲增強、多囊腎或腎臟增大是17q12微缺失綜合征在胎兒期最常見的表型[4-5]。本研究通過聯合應用染色體核型分析和單核苷酸多態性微陣列(SNP-array)檢測技術對一例產前超聲檢查提示雙腎實質回聲增強的胎兒進行遺傳學診斷及家系分析，確診胎兒為父源17q12微缺失綜合征。

一、病例資料

孕婦30歲，G1P0。2020年4月孕23周因兩次彩超均提示胎兒雙腎實質回聲稍增強來泉州市婦幼保健院產前診斷中心就診。

孕婦曾于孕18周彩超提示胎兒雙腎回聲稍增強就診我院產前診斷中心，建議介入性產前診斷，未遵醫囑；孕19+6周外院中期唐篩提示低風險；孕23周Ⅲ級排畸彩超顯示超聲孕齡約23+2周，胎兒雙腎實質回聲稍增強(圖1A、B)、胎兒心臟結構未見明顯異常。告知相關風險并簽署知情同意書，于孕24周行羊膜腔穿刺術，取羊水細胞進行胎兒染色體核型及SNP-array檢測。在羊水染色體檢查報告后建議行家系SNP-array及夫妻雙方泌尿系統彩超檢查，丈夫泌尿系統彩超提示雙腎囊腫(左腎多發、右腎單發)(圖1C、D)，孕婦泌尿系統彩超未見異常。孕婦及丈夫平素體健，否認孕前及孕期有毒有害物質接觸史，否認家族遺傳疾病史。

A，B：胎兒左腎(LK)及右腎(RK)實質回聲增強；C：胎兒父親右腎囊腫；D：胎兒父親左腎多發囊腫(黃圈處)。

染色體核型分析及SNP-array 技術檢測：采用超聲引導行羊膜腔穿刺術，抽取30 ml羊水分別用于羊水染色體核型分析和SNP-array檢測。其中，10 ml羊水樣本及夫妻雙方外周血各3 ml送至第三方檢測公司(北京貝康醫學檢驗所)行SNP-array檢測。染色體核型分析結果顯示胎兒及其父母染色體核型均未見明顯異常。SNP-array檢測結果顯示胎兒在17號染色體17q12區段存在1.5 Mb片段的缺失[hg[19]17q12(34，822，465-36，410，720)x1](圖2A)，內含17個OMIM基因包括HNF1B(189907)、PIGW(610275)等，與復發型17q12微缺失綜合征疾病相關，臨床表型包括多囊腎和其他腎臟結構異常、青少年發病的成人型糖尿病、不同程度的發育遲緩和智力障礙。父母SNP-array驗證結果顯示，胎兒父親在17號染色體相同位置存在1.5 Mb片段的缺失(圖2B)；胎兒母親SNP-array檢測結果未見拷貝數變異。

A：胎兒檢測圖譜；B：胎兒父親檢測圖譜。箭頭示胎兒和其父親的染色體17q12處存在缺失，大小均為1.5 Mb。

根據家系SNP-array檢測結果及超聲檢查報告，考慮胎兒為父源性17q12微缺失綜合征。17q12微缺失綜合征不屬于嚴重致死、致畸性疾病，但是具有廣泛的表型譜，可能出現腎臟和其他器官結構異常及神經認知異常，但產前通過超聲檢查僅能發現明顯的器官結構畸形[6]。已有研究報道該片段缺失的外顯率約34.4%，提示該片段缺失存在不完全外顯或表現度差異[7]。經充分遺傳咨詢，且丈夫目前健康狀況良好，該夫婦決定繼續妊娠。孕期定期彩超監測胎兒生長發育情況及羊水量(除雙腎實質回聲稍增強外)均未見明顯異常。胎兒出生后電話隨訪，家屬自述胎兒生后2+月雙腎彩超提示未見明顯異常，8個月生化全套檢查指標均在正常范圍，目前已1歲3個月，身高80 cm，體重10 kg，能扶走，會叫“爸爸”。

二、討論

有研究認為產前發現胎兒腎臟回聲增強伴羊水過少應建議終止妊娠，而當羊水量在正常范圍則應當完善胎兒染色體檢查及系統超聲檢查，并仔細詢問家族史同時對父母行腎臟檢查，綜合評估胎兒患病風險[8]。本研究在取得孕婦及家屬充分知情同意后，抽取胎兒羊水行染色體核型及SNP-array檢查，染色體的命名依據人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN 2016)的標準，通過查詢DGV、OMIM、NCBI、DECIPHER以及UCSC數據庫解讀拷貝數變異(CNVs)的臨床意義。在胎兒羊水染色體檢查明確病因后行家系染色體SNP-array檢查驗證，同時行夫妻雙方泌尿系統彩超檢查。家系SNP-array檢查結果提示丈夫存在17q12微缺失，即胎兒染色體17q12區段微缺失應為遺傳自其父親。

17q12染色體微缺失綜合征呈常染色體顯性遺傳，累及范圍1.06～2.46 Mb，HNF1B為其關鍵基因[1]。HNF1B基因廣泛表達于腎臟、胸腺、肝臟、胰腺、腸管等組織，通過參與轉錄因子調節網絡影響許多基因的表達，組織特異性轉錄因子可調節血糖功能的基因表達。因此HNF1B基因缺失或突變可能使胰島素分泌受損，出現葡萄糖耐量減退，從而導致血糖水平異常[9]。研究發現雜合的HNF1B基因缺失與青少年發病的成人型糖尿病(MODY5)患者的腎臟功能異常與有關[10]。40%伴非糖尿病腎病的早發性糖尿病患者攜帶HNF1B基因突變[11]。有研究顯示，17q12染色體微缺失綜合征可完全沒有臨床表現，或輕度腎臟和尿道功能異常，但也可為嚴重的腎臟畸形，甚至導致出生前即出現腎衰竭，最為常見的是大小不一的腎臟囊腫[12]。本病例患兒及其父親目前血糖正常，否認家族糖尿病史，但是因兩人均為HNF1B基因缺失攜帶者，仍然建議密切監測血糖及腎功能變化，做到早發現、早診斷、早治療。

大約30%染色體17q12微缺失綜合征遺傳自雙親之一[6]。故夫妻雙方行染色體微陣列(CMA)檢測，可明確缺失是否遺傳于其中一方[13]。SNP-array結果顯示本例胎兒17號染色體缺失區段遺傳自父親，雖然其父親從事銷售工作，認知學習能力良好，腎功能檢查未見異常，無糖尿病相關癥狀等表現。但研究發現因存在遺傳修飾因子或環境因素發揮作用等可能，在同一家庭中患者的表型有較大差異[14]。17q12染色體微缺失綜合征臨床表型譜廣泛且存在異質性，語言發育遲緩、學習障礙、腎臟受累以及眼畸形和斜視是17q12缺失患者中最常見的特征，臨床表型還包括行為異常、癲癇病、自閉癥、精神分裂癥、腦結構異常、面部畸形及關節松弛等[14-15]。因此，17q12微缺失綜合征胎兒的預后不明確，部分患兒出現神經精神方面的癥狀[6]。目前患兒生長發育尚可，但年齡尚小，不排除其未來可能出現異常表型，應告知注重孩子的心理和精神健康。

綜上所述，超聲提示胎兒腎臟回聲增強或腎臟囊腫應建議行染色體微陣列檢查，同時應對其家系尤其是父母進行超聲篩查。17q12微缺失綜合征存在異質性，產前遺傳咨詢存在困難，腎臟受累為其最常見的臨床表型。