血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架（PED）對比支架輔助彈簧圈技術(shù)治療顱內(nèi)大型動(dòng)脈瘤的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

劉 暢 陶立波,2 王芳旭 孫 爽 吳 瑤

（1北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與技術(shù)評估中心 北京 100191；2北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生政策與管理學(xué)系北京 100191）

動(dòng)脈瘤是一種由于動(dòng)脈壁病變或損傷而形成的動(dòng)脈壁局限性或彌漫性擴(kuò)張膨出的病癥，以膨脹性、搏動(dòng)性膨脹腫塊為主要表現(xiàn)。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤由于其病患位置，往往會(huì)造成嚴(yán)重的健康損傷甚至生命危險(xiǎn)。相比小型動(dòng)脈瘤，顱內(nèi)大型動(dòng)脈瘤（直徑≥10mm）具有較高的破裂風(fēng)險(xiǎn)，其破裂風(fēng)險(xiǎn)是直徑＜10mm動(dòng)脈瘤的11.6倍[1]，一旦破裂會(huì)造成嚴(yán)重的顱內(nèi)出血危及中樞神經(jīng)組織，有文獻(xiàn)報(bào)道其致死率可達(dá)40%[2]。

合理的治療和管理是緩解病情、預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的主要手段。近年來，血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架（Pipeline embolization device,PED）作為新的血管內(nèi)治療技術(shù)開始運(yùn)用于臨床治療。PED技術(shù)的原理是通過對局部血流進(jìn)行重塑，改變動(dòng)脈瘤內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，最終在瘤內(nèi)形成血栓，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈瘤的閉塞[3]。一些臨床試驗(yàn)中已證實(shí)PED可以降低動(dòng)脈瘤的復(fù)發(fā)率，其完全栓塞率可達(dá)96.4%[4]。但由于目前PED技術(shù)的單價(jià)較高，使用該技術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的經(jīng)濟(jì)性，是患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及衛(wèi)生部門均較為關(guān)注的問題。

為合理評價(jià)PED技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性，本研究基于動(dòng)脈瘤疾病轉(zhuǎn)歸路徑構(gòu)建衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)模型，以常用的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入手術(shù)治療方法：支架輔助彈簧圈（Stent-assisted coiling,SAC）技術(shù)為對照組，分析患者在圍手術(shù)期與其后治療中的長期衛(wèi)生成本和健康產(chǎn)出，分析PED技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性和合理定價(jià)范圍，從而為相關(guān)管理者的決策提供科學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群、干預(yù)措施與研究方法

本研究的目標(biāo)人群為擬接受血管內(nèi)介入手術(shù)治療的大型動(dòng)脈瘤（Large Intracranial Aneurysm,LIA）患者。研究組為血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架（PED），對照組為支架輔助彈簧圈技術(shù)（SAC）。研究中基于LIA的疾病發(fā)生發(fā)展路徑，采用Markov模型技術(shù)，構(gòu)建了經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的成本效果模型。

研究中通過二次文獻(xiàn)檢索、樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)分析、臨床專家咨詢等方法獲得SAC與PED技術(shù)的療效、轉(zhuǎn)歸、成本和效用參數(shù)，輸入模型后計(jì)算兩種技術(shù)治療后患者的長期成本效果。研究中采用社會(huì)視角，全面納入各種醫(yī)療成本以及患者的生產(chǎn)力損失成本，采用健康調(diào)整生命年（QALYs）為產(chǎn)出指標(biāo)，以我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)技術(shù)指南中推薦的5%作為貼現(xiàn)率，并以2020年我國1倍人均GDP作為增量成本效果比（ICER）的判斷閾值。

本研究對研究結(jié)果進(jìn)行了敏感性分析，具體而言，單因素敏感性分析：在一定變動(dòng)范圍內(nèi)改變相關(guān)參數(shù)，觀察結(jié)果的變化情況。概率敏感性分析：使用蒙特卡羅模擬的方法重復(fù)抽樣計(jì)算1000次，并繪制散點(diǎn)圖和成本效果可接受曲線驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

基于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤疾病治療與轉(zhuǎn)歸情況，本研究構(gòu)建了如圖1所示的5狀態(tài)Markov模型，包括：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤狀態(tài)(Large Intracranial Aneurysm,LIA)；穩(wěn)定狀態(tài)(Stable Phase,SP)；動(dòng)脈瘤破裂出血狀態(tài)(Rupture and Hemorrhage,RH)；破裂出血后穩(wěn)定狀態(tài)(Post-Rupture and Hemorrhage,PRH)；死亡狀態(tài)(Death,DE)。

圖1 Markov模型架構(gòu)圖

評價(jià)模型的起始狀態(tài)為需要接受血管內(nèi)介入手術(shù)治療的LIA患者（LIA狀態(tài)）。該狀態(tài)患者治療后可能進(jìn)入疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SP狀態(tài)），可能療效不佳繼續(xù)在LIA狀態(tài)而需要再次手術(shù)，也可能發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂（RH狀態(tài)）；疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SP狀態(tài)）可能維持穩(wěn)定，也可能動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)回到LIA狀態(tài)；RH狀態(tài)在經(jīng)歷一個(gè)模型周期后，將進(jìn)入出血后穩(wěn)定狀態(tài)（PRH狀態(tài)）。上述所有狀態(tài)均可能進(jìn)入死亡狀態(tài)。

根據(jù)LIA常規(guī)復(fù)查周期及已有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)[5,6]，模型周期長度設(shè)置為6個(gè)月。基于研究文獻(xiàn)報(bào)道，LIA手術(shù)患者的平均年齡55.8歲[7]，而當(dāng)前中國人群預(yù)期壽命為74.83歲[8]，因此研究中共進(jìn)行40個(gè)周期（20年）的模型計(jì)算，預(yù)期可觀察到大多數(shù)患者的健康結(jié)局。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率

Markov模型中各狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率主要來源于已發(fā)表的臨床研究報(bào)告或流病資料[4,7-18]。模型起始周期，即手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)率、破裂率指標(biāo)來自陳衍江[9]、胡航[10]、陳振[7]等基于中國人群開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。模型后續(xù)周期的復(fù)發(fā)率、破裂率主要來自Pedestrian[4]研究（該研究是一項(xiàng)基于835例使用PED治療動(dòng)脈瘤患者的長期隨訪研究）與Chalouhi N[11,13]的研究（一項(xiàng)基于229例使用PED或彈簧圈技術(shù)治療大型/巨大型動(dòng)脈瘤的前瞻性臨床試驗(yàn)與一項(xiàng)基于334例使用SAC治療大型動(dòng)脈瘤患者的長期隨訪研究），研究者使用上述文獻(xiàn)中報(bào)道的一定時(shí)間內(nèi)的復(fù)發(fā)再治療率，將所有狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率均調(diào)整為以6個(gè)月為周期的轉(zhuǎn)移概率（見表1）。

表1 Markov模型轉(zhuǎn)移概率

1.3.2 成本參數(shù)

本研究中計(jì)算的成本主要包括醫(yī)療成本和誤工誤時(shí)的間接成本。前者包括首次LIA手術(shù)成本，LIA復(fù)發(fā)手術(shù)成本，RH手術(shù)成本，LIA術(shù)后穩(wěn)定期成本，RH術(shù)后穩(wěn)定期成本；后者包括手術(shù)住院期間的誤工損失和RH、PRH狀態(tài)下的勞動(dòng)力損失成本。

圍手術(shù)期成本計(jì)算中除關(guān)鍵耗材數(shù)量采用文獻(xiàn)中報(bào)道的用量外，其余均來自樣本醫(yī)院（采用典型抽樣原則，選擇了北京地區(qū)3家三甲醫(yī)院）的病案數(shù)據(jù)，病例納入標(biāo)準(zhǔn)為2020年10月-2021年10月期間于調(diào)查醫(yī)院中確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘤破裂出血，使用支架輔助彈簧圈或PED技術(shù)進(jìn)行血管內(nèi)介入手術(shù)者。研究中最終得到144例動(dòng)脈瘤手術(shù)患者納入分析，其中未破裂動(dòng)脈瘤患者122例（SAC組56例、PED組66例），動(dòng)脈瘤破裂出血患者22例。穩(wěn)定期成本基于醫(yī)療指南中推薦的用藥方案，并結(jié)合藥智網(wǎng)中藥品中標(biāo)價(jià)平均值計(jì)算所得。手術(shù)期間誤工損失成本基于病案中記錄的患者平均住院天數(shù)，乘以我國城鎮(zhèn)職工平均日工資計(jì)算所得。動(dòng)脈瘤破裂后導(dǎo)致勞動(dòng)力損失則是使用文獻(xiàn)報(bào)道的勞動(dòng)力損失參數(shù)結(jié)合我國人均GDP估算所得。各項(xiàng)成本的具體計(jì)算方式如下。

初次手術(shù)成本：LIA患者的手術(shù)期成本主要基于樣本醫(yī)院病例數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。研究中LIA手術(shù)圍手術(shù)期藥品費(fèi)用、其他耗材費(fèi)用、檢查費(fèi)、手術(shù)治療費(fèi)與其他費(fèi)用來自病案中各項(xiàng)明細(xì)費(fèi)用的平均數(shù)，關(guān)鍵耗材（SAC和PAD）的價(jià)格為樣本醫(yī)院購買單價(jià)的中位數(shù)，使用數(shù)量則來源于文獻(xiàn)報(bào)道[13,19]（見表2）。

表2 大型動(dòng)脈瘤介入手術(shù)費(fèi)用統(tǒng)計(jì)結(jié)果

復(fù)發(fā)和動(dòng)脈瘤破裂手術(shù)成本：患者動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂出血后，根據(jù)臨床專家意見，動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)時(shí)SAC組平均加用4枚彈簧圈，費(fèi)用約為171378.44元，PED組再植入1枚PED，費(fèi)用約為230119.44元；動(dòng)脈瘤破裂時(shí)兩組處理方式同上，但除關(guān)鍵耗材外的手術(shù)費(fèi)用略有增高，基于樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)計(jì)算得到動(dòng)脈瘤破裂手術(shù)費(fèi)用約為SAC組182266.22元，PED組241007.23元。

穩(wěn)定期成本：目前動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入手術(shù)后穩(wěn)定期治療方案并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基于指南與臨床專家意見，常用方案為服用抗血小板藥物6個(gè)月。動(dòng)脈瘤破裂出血手術(shù)后，臨床指南推薦口服尼莫地平3周以預(yù)防血管痙攣改善預(yù)后。穩(wěn)定期成本詳見表3，基于臨床專家意見，僅在手術(shù)后第一個(gè)周期納入計(jì)算。

表3 穩(wěn)定期成本

間接成本：動(dòng)脈瘤疾病和手術(shù)都會(huì)對患者的工作能力和勞動(dòng)時(shí)間產(chǎn)生明顯影響。研究中納入手術(shù)住院造成患者誤工損失以及動(dòng)脈瘤破裂后患者勞動(dòng)力損失。由樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)得到LIA介入手術(shù)后平均住院天數(shù)為6天，RH手術(shù)為7.8天，采用城鎮(zhèn)職工平均日工資289.79元[21]，計(jì)算得到誤工誤時(shí)損失分別為1738.73元與2260.35元。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，男性與女性動(dòng)脈瘤破裂出血的勞動(dòng)力損失參數(shù)分別為74.16%和44.49%[22]，由指南[20]可知?jiǎng)用}瘤的性別分布約為男性占比38.69%，女性占比61.31%，得到每周期（半年）RH狀態(tài)勞動(dòng)力損失約為20274.05元。Alfieri[23]等的研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤破裂出血經(jīng)手術(shù)治療后仍有23.6%的患者由于后遺癥未能返回工作，故每周期PRH狀態(tài)勞動(dòng)力損失計(jì)算得到8548.75元。

綜合上述直接成本與間接成本的計(jì)算，可得出本研究模型中各狀態(tài)的成本（見表4）。

表4 Markov模型各狀態(tài)衛(wèi)生成本

1.3.3 效用參數(shù)

本研究中的健康產(chǎn)出指標(biāo)采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）,其計(jì)算方法為：各健康狀態(tài)下生命質(zhì)量系數(shù)（即效用值）乘以在該狀態(tài)下生存時(shí)間的總和。由于缺乏國內(nèi)研究數(shù)據(jù)報(bào)道，本研究中模型各狀態(tài)效用值參考Wali[24]和Kalra[25]關(guān)于大型動(dòng)脈瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血成本效用分析中所報(bào)道的效用值（見表5）。

表5 Markov模型中各狀態(tài)效用值

2 研究結(jié)果

2.1 基線分析結(jié)果

本研究假定初始10000名大型動(dòng)脈瘤患者分別進(jìn)入研究組與對照組，以評價(jià)模型進(jìn)行20年（40周期）推算，模型運(yùn)行結(jié)果經(jīng)過半周期矯正，且按照最新中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南中建議的5%貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。

短期來看，兩種干預(yù)措施下圍手術(shù)期成本分別為SAC組325543.90元，PED組323719.44元。長期來看，模型計(jì)算結(jié)果顯示，PED組相比SAC組能夠節(jié)省33671.13元的成本并多獲得0.5378個(gè)QALY，ICER值為負(fù)（即Dominant）。基線分析結(jié)果（見表6）。

表6 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

基于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)平均常用方法，本研究對成本參數(shù)分別上調(diào)和下調(diào)20%，轉(zhuǎn)移概率參數(shù)分別上調(diào)和下調(diào)10%，效用參數(shù)（LIA,SP,RH,PRH狀態(tài)效用值）分別上調(diào)和下調(diào)15%，以及貼現(xiàn)率分別上調(diào)到8%及下調(diào)到3%，進(jìn)行了單因素敏感性分析。

結(jié)果提示，血管內(nèi)介入手術(shù)中關(guān)鍵耗材（即PED和彈簧圈）的使用成本對ICER結(jié)果影響最大，其后為其他手術(shù)成本、SP狀態(tài)效用值、貼現(xiàn)率等指標(biāo)。單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖（見圖2）。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析

本研究采用蒙特卡洛模擬方法，對成本數(shù)據(jù)（采用Gamma分布，分布均值取當(dāng)前參數(shù)取值，分布標(biāo)準(zhǔn)差使用真實(shí)世界病案數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差）、轉(zhuǎn)移概率數(shù)據(jù)和效用數(shù)據(jù)（采用Beta分布，分布均值取當(dāng)前參數(shù)取值，分布標(biāo)準(zhǔn)差使用95%置信區(qū)間除以3.92（2倍1.96）作為標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)值）進(jìn)行了概率敏感性分析。研究中重復(fù)抽樣計(jì)算1000次，得到ICER分布散點(diǎn)圖（見圖3）和可接受曲線（見圖4）。散點(diǎn)圖中使用了2020年我國1倍和3倍人均GDP兩條閾值線，從結(jié)果看大多數(shù)散點(diǎn)均位于閾值線上方，提示大多數(shù)情況下PED技術(shù)均具有經(jīng)濟(jì)性。成本效果可接受曲線提示當(dāng)支付意愿為1倍人均GDP時(shí)，PED組有經(jīng)濟(jì)性的概率為81.2%。

圖3 概率敏感性分析：增量成本效果比散點(diǎn)圖

圖4 概率敏感性分析：成本效果可接受曲線

3 結(jié)論與討論

顱內(nèi)大型動(dòng)脈瘤是一種重要而危險(xiǎn)的疾病狀態(tài)，可能會(huì)給患者造成嚴(yán)重的健康損傷甚至危及生命，亟須進(jìn)行合理有效的治療和管理。PED技術(shù)是近年來在臨床上獲得越來越多應(yīng)用的創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)。已有臨床試驗(yàn)[26-30]的研究結(jié)果提示PED治療LIA后能實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的動(dòng)脈瘤閉塞效果，其復(fù)發(fā)率與再治療率也低于臨床上常用的SAC技術(shù)。但當(dāng)前PED技術(shù)單價(jià)較高，其治療LIA的經(jīng)濟(jì)性需要進(jìn)行深入的分析，以支持合理的衛(wèi)生決策。

本研究結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)和臨床專家意見，通過構(gòu)建Markov評價(jià)模型，對社會(huì)視角下PED與SAC技術(shù)治療LIA的長期衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了詳盡分析。研究結(jié)果表明在當(dāng)前價(jià)格水平下，大型動(dòng)脈瘤介入手術(shù)圍手術(shù)期間PED技術(shù)的總費(fèi)用略低于SAC技術(shù)，即意味著在DRG/DIP計(jì)費(fèi)期間PED技術(shù)的醫(yī)療費(fèi)用更低，這對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的成本控制有積極作用。而長期來看PED技術(shù)對比SAC技術(shù)治療LIA的健康產(chǎn)出更優(yōu)而成本更低，從而具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。

從敏感性分析的結(jié)果來看，單因素敏感性分析提示PED和SAC技術(shù)的耗材成本是最敏感指標(biāo)，對經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果影響甚大。彈簧圈目前在我國部分地區(qū)開始試點(diǎn)集中帶量集采，其單價(jià)有明顯下降，若SAC價(jià)格下降30%，則ICER值將變動(dòng)到5,8485.83元，低于1倍2020年我國人均GDP；若SAC價(jià)格下降50%，則ICER值將變動(dòng)到13,9212.75元，接近2倍人均GDP。另一方面，概率敏感性分析則提示大多數(shù)情況下PED技術(shù)都具有經(jīng)濟(jì)性，在1倍人均GDP作為閾值時(shí)PED有經(jīng)濟(jì)性的概率超過80%，提示本研究的結(jié)果是穩(wěn)健的。綜合敏感性分析的結(jié)果，一方面驗(yàn)證了本研究評價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性，同時(shí)也提示進(jìn)一步降低關(guān)鍵耗材價(jià)格和用量對改善資源使用效率有重要意義。

研究中也存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在：（1）本研究中部分臨床療效參數(shù)來自Pedestrian研究[4]，其患者人群包含大型和小型動(dòng)脈瘤，而本研究所指向?yàn)榇笮蛣?dòng)脈瘤，因此所使用療效參數(shù)可能低估了研究組和對照組之間的差距，這對于PED技術(shù)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)而言是較為保守的估計(jì)；（2）研究中基于醫(yī)院病案記錄和臨床專家意見，在模型構(gòu)建時(shí)假定所有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)時(shí)患者均再次采用手術(shù)治療，而未考慮某些情況下使用保守治療的可能性，因此模型設(shè)計(jì)可能與實(shí)際情況有所出入；（3）本研究中支架輔助彈簧圈的數(shù)量基于理論用量進(jìn)行計(jì)算，而由于醫(yī)療控費(fèi)等原因，臨床實(shí)際使用中彈簧圈數(shù)量可能低于理論用量，因此彈簧圈用量的設(shè)置可能偏高；（4）由于國內(nèi)尚缺少相關(guān)研究，部分轉(zhuǎn)移概率參數(shù)與效用值參數(shù)來自基于國外人群的研究文獻(xiàn)，亟待未來獲得國內(nèi)相關(guān)研究的數(shù)據(jù)后可對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果提示在當(dāng)前價(jià)格水平下PED技術(shù)相比SAC技術(shù)治療LIA患者更具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢，而敏感性分析結(jié)果顯示關(guān)鍵耗材成本對結(jié)果影響較大，提示進(jìn)一步降低耗材成本的意義。未來，在數(shù)據(jù)更完善充分的情況下可繼續(xù)驗(yàn)證本研究結(jié)果，以更好地支持相關(guān)決策。