1例丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪致兒童中毒性表皮壞死松解癥分析

摘要： 本文通過1例丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪致兒童中毒性表皮壞死松解癥，分析抗癲癇藥物導(dǎo)致的中毒性表皮壞死松解癥的臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法。?

關(guān)鍵詞：丙戊酸鈉;拉莫三嗪;中毒性表皮壞死松解癥;癲癇

【中圖分類號】R742.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--01

1.案例分析：患兒;女;7歲5個月;體重：28.5Kg;因“面部浮腫伴發(fā)熱3天，手臀部皰疹1天”，于2020-10-24至我院就診，2020-11-25出院，共住院32天?；純河捎?天前無明顯誘因在家出現(xiàn)面部浮腫，伴嘴唇腫脹，口腔糜爛，伴發(fā)熱，體溫最高為40.5℃，予退熱藥物后體溫不能降至正常;2020-10-23患兒手臀部出現(xiàn)皰疹，漸遍及口周、頸部，伴瘙癢，至外院就診，診斷“手足口病，癲癇”，給予“頭孢曲松”輸液治療，患兒體溫反復(fù)，并出現(xiàn)皮疹，為了尋求進(jìn)一步診治至我院就診。

既往疾病史和治療史：患兒有“黃疸”、“癲癇”病史，無食物藥物過敏史。2017.6.30頭顱MRI：腦發(fā)育不良，胼胝體發(fā)育不良。2020.9.23至今使用丙戊酸鈉口服溶液、拉莫三嗪片、醋酸潑尼松龍片控制，近1月未發(fā)作。

入院體格檢查：患兒神志清，呼吸促;體溫：38.6℃ 脈搏：160次/分 呼吸：42次/分 血壓：108/83mmHg 血氧飽和度：87%;面部、頸部腫脹，雙耳下壓痛，口唇糜爛，口周、頸部、手臀部可見散在紅色斑丘疹、丘皰疹;左側(cè)上臂近肘部見一皮膚破潰，約2cm*2cm，右側(cè)食指及右拇趾紅腫，咽喉充血，牙齦紅腫明顯，咽峽部可見散在皰疹及潰瘍，扁桃體I度腫大;可及明顯痰鳴音，雙肺呼吸音粗;心音有力，律齊，未聞及雜音;腹軟，肝脾肋下未觸及;四肢肌力V級，肌張力正常，膝腱反射++，頸軟，克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性。毛細(xì)血管充盈時間3秒.外陰紅腫。患兒反復(fù)高熱，病情進(jìn)行性加重，紅斑融合成大片，其上發(fā)水皰、大皰，尼氏征陽性，出現(xiàn)大面積表皮松解?？谇幻訝€加重，面積擴(kuò)大。臨床診斷為大皰表皮松解型藥疹、肺部感染、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂、貧血、角膜炎。

治療方案：患兒入院后予吸氧，禁食，鼻飼喂養(yǎng)①抗感染+糖皮質(zhì)激素治療：阿莫西林克拉維酸鉀注射液/0.6g，舒普深（頭孢哌酮舒巴坦注射液/1.0g）、斯沃針（利奈唑胺針）、優(yōu)立新針（氨芐西林舒巴坦注射液/0.75g）靜滴，甲強(qiáng)龍注射液/40mg（28mg q12h、280mg qd、560mg qd、60mg q12h、40mg q12h、40mg qd靜滴，口服醋酸潑尼龍片15mg qd抗炎②加用丙種球蛋白針，抑制免疫反應(yīng)（共2g/kg）靜滴，白蛋白針靜滴糾正低蛋白血癥③對癥支持治療：新鮮冰凍血漿200ml靜滴;磷酸肌酸針，靜滴營養(yǎng)心肌;泮托拉唑鈉靜滴抑酸，丙戊酸鈉口服溶液7.5ml bid（10.24-11.5）、9ml bid（11.6-11.24）④對癥局部治療：皮膚護(hù)理及口腔護(hù)理，左氧氟沙星滴眼液、氧氟沙星眼膏、紅霉素眼膏、玻璃酸鈉滴眼液，鹽酸西替利嗪口服止癢、雙歧桿菌三聯(lián)活菌口服調(diào)節(jié)腸道菌群等治療。 經(jīng)治療，患兒入院第7天起轉(zhuǎn)為低熱，第22天起體溫正常，顏面、頸部、軀干部、雙手足、會陰部皮膚剝脫、新皮膚干燥，雙眼瞼稍紅腫、結(jié)膜充血好轉(zhuǎn)，考慮病情好轉(zhuǎn)，予辦理出院。

出院時癥狀與體征：患兒無惡心嘔吐，無腹痛腹脹，無新發(fā)皮疹，軀干部皮膚有抓痕，無破潰、滲液，無發(fā)熱，無氣促、呼吸費力，雙手掌皮膚癢，無驚厥，二便無殊。查體：神志清，精神可，呼吸平穩(wěn)，雙上肢及軀干部斑疹基本消退，顏面、頸部、軀干部皮膚已剝脫完全，新皮膚鮮紅，部分干燥，雙上肢、雙手足仍在剝脫，顏面部腫脹減輕，結(jié)膜充血水腫好轉(zhuǎn)，無流淚;口唇紅腫，口腔內(nèi)粘膜及口唇黏膜糜爛較前明顯減輕，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音;心音有力，律齊，未聞及雜音;腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及;四肢溫，會陰部、肛周皮膚粘膜已剝脫，新皮膚鮮紅伴干燥，CRT 2s，指趾端腫脹脫皮伴指甲分離，部分指趾甲脫落。

2.討論

2.1根據(jù)該患兒的臨床表現(xiàn)，我們高度懷疑本例為丙戊酸鈉所致的中毒性表皮松解癥（TEN），是一種罕見的、嚴(yán)重危及生命的急性皮膚黏膜疾病，其病情進(jìn)展迅速，多由于患兒機(jī)體對某種藥物或?qū)ψ陨泶x的不當(dāng)免疫過激反應(yīng)所導(dǎo)致。TEN與史蒂文斯—約翰遜綜合征（stevens-Johnson syndrome，SJS）為同一疾病譜，僅為表皮剝脫面積不同，當(dāng)表皮剝脫面積小于總體表面積的 10%時，稱為 SJS，當(dāng)皮損面積介于 10%～30%之間時，稱為SJS/TEN 重疊綜合癥，而一旦當(dāng)表皮剝脫面積大于總體表面積的 30%時，即稱為TEN[1 2]。

2.2影響拉莫三嗪血藥濃度的因素主要包括給藥劑量、合并用藥和患者肝腎功能等[3]。臨床上為了降低得嚴(yán)重皮疹風(fēng)險，其給藥劑量遞增應(yīng)循序漸進(jìn)，勿加量過快、過大，并且盡可能的避免與影響拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的藥物合用，如會抑制其葡萄糖醛酸化的丙戊酸鹽， 會誘導(dǎo)其葡萄糖醛酸化的卡馬西平、 利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等。在需要與丙戊酸鹽合用的情況下，應(yīng)比拉莫三嗪單藥給藥的劑量遞增更加緩慢。

2.3該患兒一開始合并使用丙戊酸鹽的初始給藥劑量偏高，導(dǎo)致皮疹加重，后停用則皮疹逐漸減退。平時在丙戊酸基礎(chǔ)上，用推薦劑量聯(lián)合拉莫三嗪用藥仍可能誘發(fā)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，以推測不良反應(yīng)的發(fā)生與個體易感性相關(guān)。在單獨使用丙戊酸鈉進(jìn)行抗癲癇治療時，皮膚的不良藥物反應(yīng)發(fā)生率相對較低，當(dāng)聯(lián)合用藥進(jìn)行抗癲癇治療時，由于藥物之間的相互作用，其發(fā)生皮膚不良反應(yīng)率顯著增加。[4]

2.4在患兒使用藥物后，應(yīng)當(dāng)密切觀察其病情變化，注意是否有發(fā)熱、皮疹等任何表現(xiàn)，尤其出現(xiàn)發(fā)熱、咽部不適等流感樣癥狀時，需要進(jìn)行辯證的分析，高度警惕藥物不良反應(yīng)可能性，一旦懷疑為藥疹，立即停用可疑藥物，并及時對癥、支持處理，避免嚴(yán)重后果產(chǎn)生。

3.總結(jié)：

通過上述分析，本患兒出現(xiàn)中毒性表皮松解癥與丙戊酸鈉口服液和拉莫三嗪片聯(lián)用后引起的不良反應(yīng)相關(guān)。臨床藥師通過本病例的分析，總結(jié)丙戊酸鈉口服液使用注意事項如下：

3.1用藥前需詳細(xì)詢問患兒既往史、用藥史、藥物過敏史，不良反應(yīng)發(fā)生史以及處置史，入院前的詳細(xì)用藥史，便于臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案的同時，從源頭上遏制不良反應(yīng)的發(fā)生。并結(jié)合該患兒的病情調(diào)整治療方案。

3.2用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)及時分析、處理，并停用可疑藥物，嚴(yán)重時應(yīng)立即進(jìn)行對癥治療。并結(jié)合患兒病情調(diào)整治療方案。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Carrasquillo OY，Santiago-Vazquez M，Cardona R，et al.Stevens-John- son syndrome and toxic epidermal necrolysis：a retrospective descrip- tive study[J].Int J Dermatol，2019，58（11）：1293-1299.

[3]倪穗琴，張晨，熱孜萬，等.影響拉莫三嗪血藥濃度因素 的研究[J].今日藥學(xué)，2015，25（2）

[4]肖宗宇，胡蓉，李坤正，甘肅醫(yī)藥2021年40卷第11 期 Gansu ?Medical ?Journal，2021，Vol.40，No.11

作者簡介：傅宇青（1996-01）女，漢，浙江諸暨，本科，杭州市兒童醫(yī)院，藥士，藥學(xué)相關(guān)