p38MAPK信號通路防治骨性關節炎的研究進展

羅想利

關鍵詞：骨性關節炎;p38MAPK信號通路;研究進展;綜述

【中圖分類號】R684.3 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--01

骨關節炎為臨床常見的退行性病變，即因勞損、肥胖、年齡增長、關節畸形、關節先天性異常等多重因素引發的關節邊緣與軟骨下骨反應性增生以及關節軟骨退化損傷。中老年是該病高發群體，腰椎、頸椎、髖關節、膝關節等活動量較多的關節，若頻繁使用上述關節則會出現退行性變化【1】。患者普遍存在關節壓痛、疼痛、活動受限、關節腫脹、關節畸形等臨床表現。絲裂原活化蛋白激酶為細胞內傳遞信號重要參與，其中細胞增殖、凋亡、分化以及表型等一系列生理過程調節均有所參與。p38MAPK為MAPKs重要組成，也是引發骨性關節炎發病機制因素，相關研究指出【2】，對p38MAPK活性形成抑制能較好地抵抗軟骨細胞退變和凋亡。對此，本文則歸納總結p38MAPK信號通路防治骨性關節炎研究進展，現綜述如下：

1p38MAPK信號通路生物學特性

王飛【3】研究者認為，p38MAPK為絲氨酸蛋白激酶，該物質分布于細胞質中且具有絡氨酸、絲氨酸雙重磷酸化能力的蛋白激酶。細胞生長、發育、及其細胞間功能同步等多種生理過程均有p38MAPK信號通路參與其中并與應激反應、炎癥等調控有著緊密聯系，所以p38MAPK信號通路為細胞信息傳遞交匯點。當絡氨酸、蘇氨酸在同一時間同磷酸化時，p38MAPK則具有所有活性，其中一氨基酸分離上述兩個鄰近的磷酸化位點，由此形成Thr-Xaa-Tyr三肽基結構，激酶活性關鍵結構受其決定影響，同時其長度會對p38MAPK底物特異性形成，在控制其自主磷酸化方面發揮著不可小覷作用。一般p38有p38a、p38β、p38、p38四個亞型，p38a、p38β可細分為p38al/a2以及p38β1/β2兩種類型異構體。各個同源激酶有著十分接近的氨基酸序列且涵蓋Thr-Xaa-Tyr三肽序列，然而同源激酶間卻有著不同的組織分布，其中p38多存在于骨骼肌，p38a與p38β多分布于不同組織，、p38則多分布于胰腺、睪丸、腎、肺等不同組織。此外，不同亞型的p38MAPK對上游激酶發揮選擇作用，針對下游底物也會發揮不同作用，此方面多與各個細胞內機制調節有著緊密聯系。

王象鵬【4】研究者認為，細胞外的放射線、細胞外高滲透壓、紫外線照射、生長因子、IL-1/TNF-α等炎性細胞因子、熱休克因子等多種應激源均有可能被激活，經相對復雜、高度保護的3級激酶級聯程序傳導信號。不同介質可能會激活不同亞型p38MAPK并在此基礎上形成不同生物學效應，與此同時，不同亞型p38MAPK對同一刺激反應也會各有不同，正因如此形成多變且復雜的信號通路網絡。當磷酸化激活p38MAPK后會直接將其轉移至其他部位或移位入核，細胞內相關目標因此受到作用，進而有效發揮自身調節作用。多種炎性細胞因子基因表達會受磷酸化ATF2調節影響，其中MEF2C磷酸化會在一定程度上增加轉錄因子c-Jun轉錄，其表達也會因此增加。當磷酸化的c-Jun處于炎癥狀態下則會與大量細胞因子相結合發揮啟動子區激活蛋白-1位點結合作用，進一步增強炎癥相關基因表達，故而在炎癥中發揮著不可小覷作用。

2p38MAPK信號通路防治骨性關節炎方向

從上述分析可得知，p38MAPK與骨性關節炎發病有著緊密聯系。p38MAPK會受中草藥提取物、生物力學因素以及p38調控因子等影響而被抑制或激活，所以當前學術界研究達到熱點之一即p38MAPK防治策略。

2.1生物力學與p38MAPK

謝文鵬【5-6】等研究者認為，人體關節軟骨細胞膜張力及其內環境改變可能會考受滲透壓變化影響，通常正常軟骨細胞所處環境為滲透壓480mosM，若出現急性滲透壓改變情況時，經肌動蛋白直接啟動細胞內信號通路與溶質轉運進行調節，此時會引起鈣離子內流。研究者認為，當滲透壓持續升高時，p38MAPK、ERK1/2等免髓核細胞會因此得到激活。抑制劑SP600125與SB203580會在相同條件下會相繼阻斷p38MAPK與JNK1/2信號通路，減少細胞死亡。眾所周知，關節軟骨承載人體重力，主要發揮保持關節運動等重要作用。當關節應力處于超負荷狀態，體內炎性因子釋放會因此得到增加，機械應力在此過程中會直接激活p38MAPK、ERK，并基于此引發蛋白聚糖酶與MMPs表達，造成骨性關節炎。

2.2p38MAPK與中藥提取物

薛英【7-8】等研究者認為，中醫藥學是中華民族文化不可缺少組成，國內外眾多學者也針對中草藥治療骨性關節炎進行廣泛研究。研究者認為，白細胞介素-1β在骨性關節炎發病中發揮著不可小覷作用，也是激活p38MAPK信號通路關鍵所在，更是導致人體軟骨退變重要因子之一。研究者運用蛇床子與五味子提取物對被白細胞介素-1β刺激的SW1353細胞進行干預，有效降低MMP-13、MMP-3以及MMP-1活性與表達，環氧合酶-2（COX-2）與NO產生及其相關水平也因此得到降低。

2.3p38MAPK調控成分

任秀梅【9-10】等研究者認為，p38MAPK下游的調控MMP-13與ADAMTS-5表達關鍵分子可能與Runx-2有關。在研究中運用組蛋白去乙酰化酶抑制劑對機械應力誘導后的人骨性關節炎軟骨細胞進行干預，結果顯示，1h或，組蛋白去乙酰化酶抑制劑對ADAMTS-5、Runx-2、MMP-3在mRNA與蛋白水平表達形成抑制，更能對JNK、ERK、p38MAPK形成抑制，由此說明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑能通過對人類軟骨細胞MAPK信號通路的激活進行抑制，進而抑制ADAMTS-5、Runx-2表達，更說明組蛋白去乙酰化酶抑制劑對骨性關節炎病變具有治療效果。

總之，骨性關節炎并發率高，患者數量多，所以臨床很多研究者針對骨性關節炎與p38通路間關系展開廣泛研究。經體外實驗研究證實，有效抑制p38通路能較好地對軟骨細胞凋亡以及促進軟骨細胞修復，控制MMPs和炎癥因子形成。與此同時，科學合理調控p38MAPK信號通路可較好地防治骨性關節炎病程進展，緩解患者臨床癥狀。由于上述治療方式缺乏長期隨訪與廣泛臨床試驗驗證，尚未充分證實其人體療效可靠性與安全性，相信廣大研究者在后未來能不斷深入研究，以切實臨床治療效果驗證結論。但無論如何，p38MAPK信號通路會成為臨床防治骨性關節炎重要方向，對緩解患者痛苦和推動疾病研究發展有著重要現實意義。

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基金項目：甘肅省人民醫院院內科研基金（20GSSY4-35）